ویکی‌پدیا

گیرنده ان‌ام‌دی‌ای

گیرنده‌های NMDA (به انگلیسی: NMDA receptor) یکی از انواع گیرنده‌های گلوتاماتی هستند و نوعی کانال یونی نیز محسوب می‌شوند. این گیرنده‌ها در نورون‌ها یافت می‌شود. گیرنده NMDA یکی از سه نوع گیرنده گلوتامات یونوتروپیک است و آن دو نوع دیگر، گیرنده‌های AMPA و گیرنده کاینات نام دارند. بسته به ترکیب زیر واحدهای گیرنده‌های NMDA، نوع لیگاندهای آن گلوتامات، گلیسین یا دی‌سرین هستند. با این حال، اتصال لیگاندها معمولاً برای باز کردن کانال‌های این گیرنده‌ها کافی نیستند زیرا ممکن است توسط یون‌های Mg² مسدود بشوند که در آن صورت این یون‌ها فقط زمانی از گیرنده‌ها جدا می‌شوند که نورون‌ها به اندازه کافی دپلاریزه شوند؛ بنابراین، این گیرنده‌های کانالی به‌عنوان یک «ردیاب تصادفی» عمل می‌کنند و تنها زمانی که هر دوی این شرایط برآورده شوند، کانال‌ها باز می‌شوند و به یون‌های دارای بار مثبت (کاتیون‌ها) اجازه می‌دهند تا از غشای سلول عبور کنند.[۱]

گیرنده NMDA
تصویری شماتیک از گیرنده NMDA که در آن هر رنگ از ساختار نشان دهنده یکی از زیرواحدهای گیرنده می‌باشد
جزئیات
دستگاهسیستم عصبی
مکاندر غشای سلولی
پیام‌رسان عصبی
شناسه‌ها
لاتینN-methyl-D-aspartate receptor
کوته‌نوشت(ها)NMDAR
MeSHD016194

گمان می‌شود که گیرنده NMDA برای کنترل انعطاف‌پذیری سیناپسی و میانجگری عملکردهای یادگیری و حافظه بسیار مهم است.[۲][۳]

ساختار ویرایش

گیرنده‌های NMDA هتروتترامرهایی هستند که از دو زیرواحد GluN1 و دو زیرواحد GluN2 تشکیل شده‌اند.[۴] یک آمینواسید GluN1، چهار GluN2 و دو GluN3 برای ساخت این گیرنده‌ها از روی ژن‌هایشان بیان می‌شوند و هر زیرواحد ممکن است بیش از یک نوع پیوند تولید کند.

زیرواحدها ویرایش

  • GluN1
  • GluN2
    • GluN2A – GRIN2A
    • GluN2B – GRIN2B
    • GluN2C – GRIN2C
    • GluN2D – GRIN2D
  • GluN3
    • GluN3A – GRIN3A
    • GluN3B – GRIN3B

عملکرد ویرایش

گیرنده NMDA یونوتروپیک است، به این معنی که پروتئینی است که اجازه عبور یون‌ها را از غشای سلولی می‌دهد.[۵] گیرنده NMDA به این دلیل نامگذاری شده‌است که مولکول آگونیست یعنی همان(N-methyl-D-aspartate (NMDA)) به‌طور انتخابی به آن متصل می‌شود و نه به سایر گیرنده‌های گلوتامات. فعال‌سازی گیرنده‌های NMDA منجر به باز شدن کانال یونی می‌شود که نسبت به کاتیون‌ها غیرانتخابی عمل می‌کند و باعث بازگشت اختلاف پتانسیل داخل سلول به نزدیک صفر میلی‌ولت می‌شود. در حالی که باز و بسته شدن کانال یونی عمدتاً به اتصال لیگاند وابسته است اما جریان باز و بسته شدن این نوع از گیرنده‌های کانالی وابسته به ولتاژ است. یون‌های خارج سلولیِ منیزیم (Mg²) و روی (Zn²) که به‌طور اختصاصی بر روی گیرنده جایگاه اتصال دارند، می‌توانند باعث جلوگیری از فعالیت کانال شوند و حتی از عبور کاتیون‌های دیگر در کانال یونی باز نیز جلوگیری کنند. جریان وابسته به ولتاژ یون‌های سدیم (Na)، کلسیم (Ca²) و پتاسیم (K) به داخل و خارج سلول با دیپولاریزاسیون سلول امکان‌پذیر می‌شود که در این حالت یون‌های Mg² و Zn² از جایگاه‌های اتصال‌شان حذف می‌شوند.[۶][۷][۸][۹] شارش Ca² از طریق گیرنده‌های NMDA به ویژه در انجام سیناپس، مکانیزم سلولی برای یادگیری و حافظه؛ به دلیل پروتئین‌هایی که به یون‌های Ca² متصل می‌شوند و توسط آن فعال می‌شوند، حیاتی است.

 
تصویری شماتیک از گیرنده NMDA فعال شده که گلوتامات در محل اتصال گلوتامات و گلیسین در محل اتصال گلیسین قرار دارد و محل آلوستریک نیز که عملکرد گیرنده را هنگام اتصال به لیگاند را تعدیل می‌کند، اشغال نشده‌است. گیرنده‌های NMDA به اتصال دو مولکول گلوتامات یا آسپارتات و دو مولکول گلیسین نیاز دارند تا فعال شوند.[۱۰][۱۱]

فعالیت زیاد یا کم گیرنده‌های NMDA ویرایش

فعالیت گیرنده NMDA توسط بسیاری از داروهای روانگردان مانند فن‌سیکلیدین (PCP)، الکل (اتانول) و دکسترومتورفان (DXM) مختل می‌شود. اثرات بیهوشی و ضد درد داروهای کتامین و نیتروژن اکسید نیز تا حدی به دلیل اثرات آنها در مختل کردن فعالیت گیرنده NMDA است. در مقابل، فعال‌سازی بیش از حد گیرنده NMDA توسط آگونیست‌های NMDA، غلظت سیتوزولی کلسیم و روی را افزایش می‌دهد، که به‌طور قابل‌توجهی به مرگ عصبی کمک می‌کند، اثری که توسط کانابینوئیدها جلوگیری می‌شود، این فرایند به واسطه فعال شدن گیرنده CB1، که منجر به فعال شدن پروتئین HINT1 برای مقابله با سموم می‌شود، انجام می‌گیرد.[۱۲] تمام این فرایند علاوه بر جلوگیری از سمیت عصبی ناشی از مت‌آمفتامین از طریق مهار بیان سازندهٔ نیتریک اکسید (nNOS) و فعال سازی آستروسیت، به ترتیب از طریق مکانیسم‌های وابسته به CB1 و مستقل از آن، آسیب مغزی ناشی از متامفتامین را کاهش می‌دهد و احتمالاً مهار مت‌آمفتامین به آستروسیتوز القا می‌شود. این عمل نیز از طریق مکانیسم وابسته به گیرنده CB2 برای THC رخ می‌دهد.[۱۳] از سال ۱۹۸۹، ممانتین به عنوان یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA کشف شده‌است، این ماده پس از فعال شدن وارد کانال گیرنده می‌شود و در نتیجه جریان یون‌ها را مسدود می‌کند.[۱۴][۱۵][۱۶]

فعال شدن بیش از حد این گیرنده، باعث هجوم بیش از حد Ca² می‌شود که می‌تواند منجر به سمیّت تحریکی شود که به‌طور ضمنی در برخی از اختلالات زوال عصبی دخیل است؛ بنابراین، مسدود کردن گیرنده‌های NMDA از نظر تئوری می‌تواند در درمان چنین بیماری‌هایی مفید باشد. با این حال، کم‌کاری گیرنده‌های NMDA (به دلیل کمبود گلوتاتیون یا دلایل دیگر) ممکن است در اختلال شکل‌پذیری سیناپسی نقش داشته باشد و می‌تواند پیامدهای منفی دیگری نیز داشته باشد.[۱۷] مشکل اصلی استفاده از آنتاگونیست NMDA برای محافظت عصبی این است که اعمال فیزیولوژیکی گیرنده NMDA برای عملکرد طبیعی نورون ضروری است. برای اینکه آنتاگونیست‌های NMDA از نظر بالینی مفید باشند، باید فعال‌سازی بیش از حد را بدون تداخل با عملکردهای طبیعی مسدود کرد که ممانتین این خاصیت را دارد.[۱۸]

تاریخچه ویرایش

کشف گیرنده‌های NMDA با ساخت و مطالعه دربارهٔ N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) در دهه ۱۹۶۰ توسط جف واتکینز همکارانش دنبال شد. در اوایل دهه ۱۹۸۰، نشان داده شد که گیرنده‌های NMDA در چندین مسیر سیناپسی بخش عصبی مرکزی درگیر هستند.[۱۹][۲۰] زیرواحدهای گیرنده NMDA اوایل دهه ۱۹۹۰ کشف شد که منجر به شناسایی کلاس جدیدی از ترکیبات شد که به‌طور انتخابی می‌توانستند زیرواحد NR2B را مهار کنند. این یافته‌ها منجر به شروع رقابت‌های جدیدی در عرصه صنعت داروسازی شد.[۱۲] از این رو کشف شد که گیرنده‌های NMDA با انواع اختلالات عصبی مانند صرع، پارکینسون، آلزایمر، هانتینگتون و سایر اختلالات دستگاه عصبی مرکزی مرتبط هستند.[۷] در سال ۲۰۰۲، توسط هیلمار بادینگ و همکارانش کشف شد که پیامدهای سلولی تحریک گیرنده NMDA به موقعیت گیرنده در سطح سلول عصبی بستگی دارد.[۲۱][۲۲] گیرندهای NMDA سیناپس‌های بیان ژن و رویدادهای مرتبط با مومسانی و محافظت عصبی اکتسابی را ترویج می‌کنند.

گیرنده‌های NMDA فراسیناپسی سیگنال‌های مرگ یاخته‌ای را القاء می‌کنند. آنها باعث غیرفعال شدن رونویسی، اختلال عملکرد میتوکندری و از هم گسیختگی ساختاری می‌شوند.[۲۲][۲۱] این سه‌گانه پاتولوژیک سیگنال دهی گیرنده NMDA خارج سیناپسی نشان دهنده یک نقطه تبدیل مشترک در علت‌شناسی چندین بیماری تخریب کننده عصبی حاد و مزمن است.[۲۳] اساس مولکولی برای سیگنال دهی گیرنده NMDA خارج سیناپسی سمّی توسط هیلمار بادینگ و همکارانش در سال ۲۰۲۰ کشف شد.[۲۴] گیرنده‌های NMDA خارج سیناپسی با پروتئین TRPM4 یک فرایند سیگنال مرگ یاخته‌ای را تشکیل می‌دهند. مهارکننده‌های رابط تعاملی NMDAR/TRPM4 (که همچنین به عنوان مهارکننده‌های رابط نیز شناخته می‌شوند) می‌توانند گیرنده‌های NMDA خارج سیناپسی را سم‌زدایی کنند و در ادامه فرایند مرگ سلولی را آغاز کنند.[۲۴]

یک یافته اتفاقی در سال ۱۹۶۸ هنگامی که زنی درحال مصرف آمانتادین به عنوان داروی آنفولانزا بود و بهبود قابل توجهی از علائم پارکینسون خود را تجربه کرد، به دست آمد. این یافته که توسط دانشمندی به نام شواب و همکارانش گزارش شد و این آغازی برای شیمی دارویی و تولید مشتقات آدامانتان در زمینه بیماری‌های مؤثر بر دستگاه عصبی مرکزی بود.[۲۵] قبل از این یافته، ممانتین، یکی دیگر از مشتقات آدامانتان، توسط الی لیلی در سال ۱۹۳۶ ساخته شده بود. هدف این بود که یک داروی کاهش دهنده قند خون تولید کند، اما چنین اثر بخشی را نشان نداد. تا اینکه در سال ۱۹۷۲ اهمیت درمانی ممانتین برای درمان اختلالات عصبی کشف شد. از سال ۱۹۸۹ ممانتین به عنوان یک آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA شناخته شد.[۱۵]

منابع ویرایش

  1. ↑ Furukawa, Hiroyasu; Singh, Satinder K.; Mancusso, Romina; Gouaux, Eric (2005-11-10). "Subunit arrangement and function in NMDA receptors". Nature. 438 (7065): 185–192. doi:10.1038/nature04089. ISSN 1476-4687. PMID 16281028.
  2. ↑ Li, Fei; Tsien, Joe Z. (2009-07-16). "Memory and the NMDA receptors". The New England Journal of Medicine. 361 (3): 302–303. doi:10.1056/NEJMcibr0902052. ISSN 1533-4406. PMC 3703758. PMID 19605837.
  3. ↑ «نقش گیرنده‌های NMDA در یادگیری». Jarums.arums.ac.ir. دریافت‌شده در ۲۰۲۳-۱۰-۲۶.
  4. ↑ Salussolia, Catherine L.; Prodromou, Michael L.; Borker, Priya; Wollmuth, Lonnie P. (2011-08-03). "Arrangement of subunits in functional NMDA receptors". The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 31 (31): 11295–11304. doi:10.1523/JNEUROSCI.5612-10.2011. ISSN 1529-2401. PMC 3207322. PMID 21813689.
  5. ↑ Moriyoshi, K.; Masu, M.; Ishii, T.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. (1991-11-07). "Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor". Nature. 354 (6348): 31–37. doi:10.1038/354031a0. ISSN 0028-0836. PMID 1834949.
  6. ↑ Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, S. F. (1999-03-01). "The glutamate receptor ion channels". Pharmacological Reviews. 51 (1): 7–61. ISSN 0031-6997. PMID 10049997.
  7. ↑ ۷٫۰ ۷٫۱ Liu, Y.; Zhang, J. (2000-10-01). "Recent development in NMDA receptors". Chinese Medical Journal. 113 (10): 948–956. ISSN 0366-6999. PMID 11775847.
  8. ↑ Cull-Candy, S.; Brickley, S.; Farrant, M. (2001-06-01). "NMDA receptor subunits: diversity, development and disease". Current Opinion in Neurobiology. 11 (3): 327–335. doi:10.1016/s0959-4388(00)00215-4. ISSN 0959-4388. PMID 11399431.
  9. ↑ Paoletti, Pierre; Neyton, Jacques (2007-02-01). "NMDA receptor subunits: function and pharmacology". Current Opinion in Pharmacology. 7 (1): 39–47. doi:10.1016/j.coph.2006.08.011. ISSN 1471-4892. PMID 17088105.
  10. ↑ Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J (March 1997). "Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit". Neuron. 18 (3): 493–503. doi:10.1016/S0896-6273(00)81249-0. PMID 9115742. Since two molecules of glutamate and glycine each are thought to be required for channel activation (3, 6), this implies that the NMDA receptor should be composed of at least four subunits.
  11. ↑ Anson LC, Chen PE, Wyllie DJ, Colquhoun D, Schoepfer R (January 1998). "Identification of amino acid residues of the NR2A subunit that control glutamate potency in recombinant NR1/NR2A NMDA receptors". The Journal of Neuroscience. 18 (2): 581–589. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-02-00581.1998. PMC 6792534. PMID 9425000.
  12. ↑ ۱۲٫۰ ۱۲٫۱ Sánchez-Blázquez, Pilar; Rodríguez-Muñoz, María; Vicente-Sánchez, Ana; Garzón, Javier (2013-11-20). "Cannabinoid receptors couple to NMDA receptors to reduce the production of NO and the mobilization of zinc induced by glutamate". Antioxidants & Redox Signaling. 19 (15): 1766–1782. doi:10.1089/ars.2012.5100. ISSN 1557-7716. PMC 3837442. PMID 23600761.
  13. ↑ Castelli, M. Paola; Madeddu, Camilla; Casti, Alberto; Casu, Angelo; Casti, Paola; Scherma, Maria; Fattore, Liana; Fadda, Paola; Ennas, M. Grazia (2014-05-20). "Δ9-Tetrahydrocannabinol Prevents Methamphetamine-Induced Neurotoxicity". PLoS ONE. 9 (5): e98079. doi:10.1371/journal.pone.0098079. ISSN 1932-6203. PMC 4028295. PMID 24844285.
  14. ↑ Johnson, Jon W.; Kotermanski, Shawn E. (2006-02-01). "Mechanism of action of memantine". Current Opinion in Pharmacology. 6 (1): 61–67. doi:10.1016/j.coph.2005.09.007. ISSN 1471-4892. PMID 16368266.
  15. ↑ ۱۵٫۰ ۱۵٫۱ Dominguez, Evangelyn; Chin, Ting-Yu; Chen, Chih-Ping; Wu, Tzong-Yuan (2011-12-01). "Management of moderate to severe Alzheimer's disease: focus on memantine". Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology. 50 (4): 415–423. doi:10.1016/j.tjog.2011.10.004. ISSN 1875-6263. PMID 22212311.
  16. ↑ Chen, Huei-Sheng Vincent; Lipton, Stuart A. (2006-06-01). "The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists". Journal of Neurochemistry. 97 (6): 1611–1626. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x. ISSN 0022-3042. PMID 16805772.
  17. ↑ Steullet, P.; Neijt, H. C.; Cuénod, M.; Do, K. Q. (2006-02-01). "Synaptic plasticity impairment and hypofunction of NMDA receptors induced by glutathione deficit: relevance to schizophrenia". Neuroscience. 137 (3): 807–819. doi:10.1016/j.neuroscience.2005.10.014. ISSN 0306-4522. PMID 16330153.
  18. ↑ Lipton, Stuart A. (2004-01-01). "Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults". NeuroRx: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 1 (1): 101–110. doi:10.1602/neurorx.1.1.101. ISSN 1545-5343. PMID 15717010.
  19. ↑ Yamakura, T.; Shimoji, K. (1999-10-01). "Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel". Progress in Neurobiology. 59 (3): 279–298. doi:10.1016/s0301-0082(99)00007-6. ISSN 0301-0082. PMID 10465381.
  20. ↑ Watkins, Jeffrey C.; Jane, David E. (2006-01-01). "The glutamate story". British Journal of Pharmacology. 147 Suppl 1 (Suppl 1): S100–108. doi:10.1038/sj.bjp.0706444. ISSN 0007-1188. PMC 1760733. PMID 16402093.
  21. ↑ ۲۱٫۰ ۲۱٫۱ Hardingham, G. E.; Fukunaga, Y.; Bading, H. (2002-05-01). "Extrasynaptic NMDARs oppose synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways". Nature Neuroscience. 5 (5): 405–414. doi:10.1038/nn835. ISSN 1097-6256. PMID 11953750.
  22. ↑ ۲۲٫۰ ۲۲٫۱ Hardingham, Giles E.; Bading, Hilmar (2010-10-01). "Synaptic versus extrasynaptic NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders". Nature Reviews. Neuroscience. 11 (10): 682–696. doi:10.1038/nrn2911. ISSN 1471-0048. PMC 2948541. PMID 20842175.
  23. ↑ Bading, Hilmar (2017-03-06). "Therapeutic targeting of the pathological triad of extrasynaptic NMDA receptor signaling in neurodegenerations". The Journal of Experimental Medicine. 214 (3): 569–578. doi:10.1084/jem.20161673. ISSN 1540-9538. PMC 5339681. PMID 28209726.
  24. ↑ ۲۴٫۰ ۲۴٫۱ Yan, Jing; Bengtson, C. Peter; Buchthal, Bettina; Hagenston, Anna M.; Bading, Hilmar (2020-10-09). "Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants". Science (به انگلیسی). 370 (6513): eaay3302. doi:10.1126/science.aay3302. ISSN 0036-8075.
  25. ↑ Wanka, Lukas; Iqbal, Khalid; Schreiner, Peter R. (2013-05-08). "The lipophilic bullet hits the targets: medicinal chemistry of adamantane derivatives". Chemical Reviews. 113 (5): 3516–3604. doi:10.1021/cr100264t. ISSN 1520-6890. PMC 3650105. PMID 23432396.

برای مطالعه بیشتر ویرایش

برگرفته از «https://fa.wikipedia.org/w/index.php?title=گیرنده_ان‌ام‌دی‌ای&oldid=39103969»