اسیدوری ترکیبی مالونیک و متیل مالونیک

اسیدوری ترکیبی مالونیک و متیل مالونیک (به انگلیسی: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA ) که اسیدمی ترکیبی مالونیک و متیل مالونیک نیز نامیده می شود، یک بیماری متابولیک ارثی است که با افزایش سطح اسید مالونیک و متیل مالونیک اسید مشخص می شود.^[۱] برخی از محققان این فرضیه را مطرح کرده اند که CMAMMA ممکن است یکی از رایج ترین اشکال اسیدمی متیل مالونیک و احتمالاً یکی از شایع ترین خطاهای ذاتی متابولیسم باشد.^[۲] این بیماری به دلیل اینکه به ندرت تشخیص داده می شود، اغلب شناسایی نمی شود.^[۲]^[۳]

علائم و نشانه های بیماری ویرایش

فنوتیپ های بالینی CMAMMA بسیار ناهمگن هستند و از علائم بدون علامت، خفیف تا شدید متغیر هستند.^[۴]^[۵] پاتوفیزیولوژی زمینه ای این بیماری هنوز شناخته نشده است.^[۶] علائم زیر در مرجعیات گزارش شده است:

هنگامی که اولین علائم در دوران کودکی ظاهر می شوند، به احتمال زیاد اختلالات متابولیک واسطه ای هستند، در حالی که در بزرگسالان این علائم معمولاً علائم عصبی هستند.^[۲]^[۵]

علت ها ویرایش

CMAMMA را می توان بر اساس علت به دو اختلال ارثی جداگانه تقسیم کرد: یکی کمبود آنزیم میتوکندریایی اسیل کوآ سنتتاز (acyl-CoA synthetase) عضو خانواده 3، کدگذاری شده توسط ژن ACSF3 (OMIM#614265). اختلال دیگر کمبود مالونیل کوآ دکربوکسیلاز است که توسط ژن MLYCD (OMIM#248360) کدگذاری شده است.^[۱]^[۹]

تشخیص ویرایش

با توجه به طیف گسترده ای از علائم بالینی و تا حد زیادی از طریق برنامه های غربالگری نوزادان، CMAMMA یک بیماری شناخته نشده در نظر گرفته می‌شود.^[۱]^[۷]

برنامه های غربالگری نوزادان ویرایش

از آنجایی که CMAMMA ناشی از ACSF3 منجر به تجمع متیل مالونیل-CoA، مالونیل-CoA، یا پروپیونیل-CoA نمی شود و همچنین ناهنجاری هایی در پروفایل اسیل کارنیتین دیده نمی شود، CMAMMA توسط برنامه های غربالگری استاندارد مبتنی بر خون در نوزادان تشخیص داده نمی شود.^[۵]^[۲]^[۷]

یک مورد خاص در استان کبک اتفاق می افتد که علاوه بر آزمایش خون، ادرار را در روز بیست و یکم پس از تولد با برنامه غربالگری خون و ادرار نوزادان کبک غربالگری می کند. این امر استان کبک را در زمینه تحقیقات CMAMMA جالب می کند، زیرا تنها گروه بیماران در جهان را بدون سوگیری انتخاب نشان می دهد.^[۷]

نسبت مالونیک اسید به متیل مالونیک اسید ویرایش

با محاسبه نسبت مالونیک اسید / متیل مالونیک اسید در پلاسما، یک بیمار CMAMMA را می توان به وضوح از بیماری اسیدمی متیل مالونیک کلاسیک متمایز کرد. این برای هر دو، پاسخ دهندگان به ویتامین B12 و غیر پاسخ دهندگان در متیل مالونیک اسیدمی صادق است. استفاده از مقادیر اسید مالونیک و مقادیر اسید متیل مالونیک در ادرار برای محاسبه این نسبت مناسب نیست.^[۱]

در CMAMMA به دلیل ACSF3، سطح متیل مالونیک اسید از اسید مالونیک بیشتر است. در مقابل، عکس آن در مورد CMAMMA به دلیل کمبود مالونیل کوآ دکربوکسیلاز صادق است.^[۸]^[۷]

آزمایش ژنتیک ویرایش

CMAMMA را می توان با تجزیه و تحلیل ژن های ACSF3 و MLYCD تشخیص داد. غربالگری گسترده حامل در دوره درمان باروری همچنین می تواند ناقلان جهش در ژن ACSF3 را شناسایی کند.^[۱۰]

همچنین ببینید ویرایش

منابع ویرایش

↑ ^۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ ^۱٫۳ ^۱٫۴ de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364
↑ ^۲٫۰۰ ^۲٫۰۱ ^۲٫۰۲ ^۲٫۰۳ ^۲٫۰۴ ^۲٫۰۵ ^۲٫۰۶ ^۲٫۰۷ ^۲٫۰۸ ^۲٫۰۹ ^۲٫۱۰ ^۲٫۱۱ ^۲٫۱۲ NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779
↑ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133.
↑ ^۴٫۰ ^۴٫۱ ^۴٫۲ Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860
↑ ^۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ ^۵٫۶ ^۵٫۷ ^۵٫۸ Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126. S2CID 19352176
↑ ^۶٫۰ ^۶٫۱ ^۶٫۲ Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476. S2CID 199404906.
↑ ^۷٫۰ ^۷٫۱ ^۷٫۲ ^۷٫۳ ^۷٫۴ ^۷٫۵ ^۷٫۶ ^۷٫۷ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689.
↑ ^۸٫۰ ^۸٫۱ ^۸٫۲ ^۸٫۳ ^۸٫۴ ^۸٫۵ ^۸٫۶ Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595. S2CID 20212973.
↑ Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720.
↑ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.

[:1-1] ۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ ^۱٫۳ ^۱٫۴ de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima (eds.), "A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA", JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, vol. 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364

[:0-2] ۲٫۰۰ ^۲٫۰۱ ^۲٫۰۲ ^۲٫۰۳ ^۲٫۰۴ ^۲٫۰۵ ^۲٫۰۶ ^۲٫۰۷ ^۲٫۰۸ ^۲٫۰۹ ^۲٫۱۰ ^۲٫۱۱ ^۲٫۱۲ NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S (2011). "Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria". Nature Genetics. 43 (9): 883–886. doi:10.1038/ng.908. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779

[3] Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). "Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program". The Journal of Pediatrics. 134 (6): 675–680. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. PMID 10356133.

[:2-4] ۴٫۰ ^۴٫۱ ^۴٫۲ Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). "Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients". Frontiers in Pediatrics. 9: 751895. doi:10.3389/fped.2021.751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860

[:3-5] ۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ ^۵٫۶ ^۵٫۷ ^۵٫۸ Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. (2011). "Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype". Journal of Medical Genetics. 48 (9): 602–605. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. ISSN 0022-2593. PMID 21785126. S2CID 19352176

[:4-6] ۶٫۰ ^۶٫۱ ^۶٫۲ Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019). "The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1864 (11): 1629–1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. PMID 31376476. S2CID 199404906.

[:5-7] ۷٫۰ ^۷٫۱ ^۷٫۲ ^۷٫۳ ^۷٫۴ ^۷٫۵ ^۷٫۶ ^۷٫۷ Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. (2019). "Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort". Journal of Inherited Metabolic Disease. 42 (1): 107–116. doi:10.1002/jimd.12032. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689.

[:6-8] ۸٫۰ ^۸٫۱ ^۸٫۲ ^۸٫۳ ^۸٫۴ ^۸٫۵ ^۸٫۶ Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998). "Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (4): 382–390. doi:10.1023/A:1005302607897. PMID 9700595. S2CID 20212973.

[9] Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). "Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis". Journal of Biological Chemistry. 286 (39): 33729–33736. doi:10.1074/jbc.M111.291591. PMC 3190830. PMID 21846720.

[10] Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021). "Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 9 (4): e1621. doi:10.1002/mgg3.1621. ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768.

[۱]

[۲]

[۳]

[۴]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]

[۹]

[۱۰]