هنگامی که پدر او، هرمز دوم در سال ۳۰۹ درگذشت، اشراف و موبدان عنان را از دست پسر بزرگ او که آذرنرسه نام داشت، ربودند، دومین فرزند او را کور کردند و سومین که هرمز نام داشت با روم گریخت. فرزند چهارم او که شاپور سگانشاه بود، دور از پایختت بود و در شرق فرمانروایی میکرد. اشراف برای نگهداری برتری خویش، شاهزادهای که پس از مرگ هرمز دوم زاده شده بود و شاپور نام داشت را شاهنشاه کردند. شاپور چهل روز پس از مرگ هرمز دوم زاده شد و هنگامی که پا به سن گذاشت، برتری خویش را نشان داد و اختیار را در دست گرفت و برای دورانی دورودراز فرمان راند.<ref name="iranica">{{یادکرد وب|نویسنده =A. Sh. Shahbazi |نشانی = http://www.iranicaonline.org/articles/ardasir-ii-sasanian-king-of-kings-a |عنوان = ARDAŠĪR II| ناشر =ENCYCLOPÆDIA IRANICA |تاریخ = |تاریخ بازدید = ۲۴ آوریل ۲۰۱۶}}</ref>
شاپور برادری ناتنی داشت که اندکی از او بزرگترجوانتر بود و اردشیر نام داشت و در سالهای ۳۴۴ تا ۳۷۶ شاه آدیابن بود. شاپور در ۳۷۹ اردشیر را جانشین خود ساخت و از او خواست تا هنگامی شاه باشد که پسر خود شاپور هنوز پا به سن نگذاشته است و با پا به سن گذاشتن او، از شاهی کنار برود (که نام پسر شاپور نیز شاپور بود و به شاپور سوم مشهور است). این گماشتگی و همچنین دوران دورودراز شاهی شاپور دوم برخی از تاریخنویسان ارمنی را بر آن داشته تا اردشیر را فرزند شاپور بپندارند، اما چنین خویشاوندییی هرچند که برخی پژوهشگران امروزی نیز آن را پذیرفتهاند در تضاد با گزارشهای رسمی ساسانیان است که در آگاثیاس و منبعهای شفاهی بازتاب یافته است. کمی پس از آن، اردشیر بر تخت شاهی نشست و برای چهار سال شاهنشاه ایران بود. فردوسی دوران شاهی او را ده سال نوشته است، ولی منبع او دوران شاهی برخی دیگر از شاهان ساسانی را هم بخشی از دوران شاهی اردشیر دوم شمردهاند. اردشیر دوم سرانجام بدست اشراف برکنار شده و شاپور سوم بر تخت نشانده شد.<ref name="iranica" />
دربارهٔ سیاست خارجی اردشیر دانستههای اندکی در دست است. هنگامی که مانوئل سردار ارمنی، شاهی که بدست رومیان بر تخت نشانده شده بود را برکنار کرد و از اردشیر درخواست کمک کرد، اردشیر به آن پاسخ گفته و ارمنستان در پناه ایران در آمد. خیلی زود، مانوئل به ایرانیان پشت کرد و جنگی درگرفت. جنگ ادامه داشت تا اینکه مانوئلاردشیر در سالاین 383هنگام میلادییا درگذشت پسیا از مرگ مانوئل هواخواهان ایراناینکه از شاهشاهی ایرانبرکنار وهواخواهان روم از امپراطور روم یاری خواستند،به همین انگیزه نزدیک بود باردیگر پیکار سهمگین بین ایران وروم درگیرد دولت روم که مورد بیم حمله گتها بود یارای جنگ با ایران را نداشت،دولت ایران هم که مورد بیم سکاها وهونها ازسوی خاور بود از چنین جنگی پرهیز داشت،ازاینرو دودولت سازش را برتر دانستند وپیمان نامه سازشی بین دوکشور برقرارگردیدولی این پیمان نامهشد. در دوران شاهی اردشیربه امضا نرسیدودرزمان شاهی جانشین او شاپورسومکه پیمانشاپور نامهسوم به امضای هردو طرف رسیده وبود، ارمنستان میان ایران و امپراتوری روم شرقی بخش شد.<ref name="iranica" />
سکههای اردشیر دوم نشان میدهد که او تاج گنبدیسان اردشیر بابکان را برای خود برگزید. در پشت سکه همان نگارهٔ رایج آتشدان که دو پاسبان از آن نگهداری میکنند، نگاشته شده است، ولی در برخی از سکهها پیکره پادشاه از آتش سربرمیکشد (شاید نمایشی از فره باشد). نبشته روی سکه بیشتر «اردشیر، شاه شاهان ایران» است و گهگاه هم «و انیران» دارد. در کتابی که به نگارهنامهٔ شاهان ساسانی نامبردار است، اردشیر در حالت ایستاده نقش شده بود که نیزهای در دست راست و شمشیری در دست چپ خویش نگه داشته بوده است. تاج او به رنگ سبز بودده است، ردای گلدوزیشدهٔ او با دایرههای کوچک طلایی آذینبندی شده بود و شلواری به رنگ سرخ بر تن داشت.<ref name="iranica" />