HER2/neu

ERBB2
ساختارهای موجود
PDB	جستجوی هم‌ساخت‌شناسی: PDBe RCSB
فهرست شناسه‌های PDB
	1MFG, 1MFL, 1MW4, 1N8Z, 1QR1, 1S78, 2A91, 2JWA, 2KS1, 2L4K, 3BE1, 3H3B, 3N85, 3PP0, 3RCD, 3MZW, 3WLW, 3WSQ, 4GFU, 4HRL, 4HRM, 4HRN, 2N2A
معین‌کننده‌ها
نام‌های دیگر	ERBB2, CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, MLN 19, NEU, NGL, TKR1, erb-b2 receptor tyrosine kinase 2
شناسه‌های بیرونی	OMIM: 164870 MGI: 95410 HomoloGene: 3273 GeneCards: ERBB2
عدد EC	2.7.10.1
موقعیت ژن (موش)
کروموزوم	کروموزوم ۱۱ (موش)
پایان	98,328,542 bp
الگوی گسترش RNA
	; ;
	More reference expression data
هستی‌شناسی ژن
عملکرد ملکولی	• ErbB-3 class receptor binding; • transferase activity; • nucleotide binding; • protein kinase activity; • protein dimerization activity; • growth factor binding; • RNA polymerase I core binding; • kinase activity; • protein C-terminus binding; • GO:0001948، GO:0016582 پیوند پروتئینی; • identical protein binding; • protein heterodimerization activity; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity; • protein tyrosine kinase activity; • protein phosphatase binding; • ATP binding; • transmembrane signaling receptor activity; • phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity; • تیروزین کیناز گیرنده‌ای;
ترکیبات سلولی	• integral component of membrane; • membrane; • myelin sheath; • receptor complex; • پوسته یاخته; • basolateral plasma membrane; • apical plasma membrane; • perinuclear region of cytoplasm; • endosome membrane; • GO:0016023 cytoplasmic vesicle; • هسته یاخته; • سیتوپلاسم; • سیتوزول; • integral component of plasma membrane; • basal plasma membrane;
فرایند زیستی	• positive regulation of protein phosphorylation; • peripheral nervous system development; • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated; • negative regulation of immature T cell proliferation in thymus; • positive regulation of MAP kinase activity; • فسفرگیری; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; • positive regulation of epithelial cell proliferation; • cellular response to growth factor stimulus; • بهبود زخم; • oligodendrocyte differentiation; • regulation of angiogenesis; • positive regulation of translation; • transcription, DNA-templated; • جنین‌شناسی دستگاه عصبی مرکزی; • MAPK cascade; • protein phosphorylation; • heart development; • cell surface receptor signaling pathway; • GO:0032320، GO:0032321، GO:0032855، GO:0043089، GO:0032854 positive regulation of GTPase activity; • positive regulation of cell growth; • regulation of microtubule-based process; • neuromuscular junction development; • regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • myelination; • protein autophosphorylation; • phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • positive regulation of transcription by RNA polymerase I; • تکثیر سلولی; • positive regulation of transcription by RNA polymerase III; • motor neuron axon guidance; • enzyme linked receptor protein signaling pathway; • GO:0072468 ورارسانی پیام; • positive regulation of cell adhesion; • positive regulation of protein targeting to membrane; • ERBB2 signaling pathway; • phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process; • GO:1901313 positive regulation of gene expression; • peptidyl-tyrosine phosphorylation; • regulation of cell motility; • cellular response to epidermal growth factor stimulus; • GO:0044324، GO:0003256، GO:1901213، GO:0046019، GO:0046020، GO:1900094، GO:0061216، GO:0060994، GO:1902064، GO:0003258، GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II; • negative regulation of ERBB signaling pathway; • positive regulation of protein kinase B signaling; • negative regulation of signal transduction; • دگرگونی یاخته‌; • negative regulation of apoptotic process; • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • GO:0007243 intracellular signal transduction; • positive regulation of cell population proliferation; • neuron differentiation; • positive regulation of MAPK cascade;
	منابع: آمیگو / کوئیک‌گو
هم‌ساخت‌شناسی
	2064
	13866
	ENSG00000141736
	ENSMUSG00000062312
	P04626
	P70424
	NM_001005862، NM_001289936، NM_001289937، NM_001289938، NM_004448، XM_024450641، XM_024450642، XM_024450643 NR_110535، NM_001005862، NM_001289936، NM_001289937، NM_001289938، NM_004448، XM_024450641، XM_024450642، XM_024450643
	NM_010152 NM_001003817، NM_010152
	NP_001276865، NP_001276866، NP_001276867، NP_004439، XP_024306409، XP_024306410، XP_024306411، NP_001369711، NP_001369712، NP_001369713، NP_001369714، NP_001369715، NP_001369716، NP_001369717، NP_001369718، NP_001369719، NP_001369720، NP_001369721، NP_001369722، NP_001369723، NP_001369724، NP_001369725، NP_001369726، NP_001369727، NP_001369728، NP_001369729، NP_001369730، NP_001369731، NP_001369732، NP_001369733، NP_001369734، NP_001369735 NP_001005862، NP_001276865، NP_001276866، NP_001276867، NP_004439، XP_024306409، XP_024306410، XP_024306411، NP_001369711، NP_001369712، NP_001369713، NP_001369714، NP_001369715، NP_001369716، NP_001369717، NP_001369718، NP_001369719، NP_001369720، NP_001369721، NP_001369722، NP_001369723، NP_001369724، NP_001369725، NP_001369726، NP_001369727، NP_001369728، NP_001369729، NP_001369730، NP_001369731، NP_001369732، NP_001369733، NP_001369734، NP_001369735
	NP_001003817
	ویکی‌داده
مشاهده/ویرایش انسان	مشاهده/ویرایش موش

گیرندهٔ تیروزین-پروتئین کیناز erbB-2 (انگلیسی: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2) که با نام‌های «CD340» و «پروتو-انکوژن نویْ»، «Erbb2» (در جوندگان) و «ERBB2» (در انسان) هم شناخته می‌شود، یک پروتئین است که در انسان توسط ژن «ERBB2» کُد می‌شود. امروزه این پروتئین بیشتر با نامِ «HER2» که برگرفته از عبارت «گیرندهٔ شمارهٔ ۲ فاکتور رشد اپیدرمی» (انگلیسی: Human Epidermal growth factor Receptor 2) است یا «HER2/neu» شناخته می‌شود.^[۴]^[۵]^[۶]

این پروتئین یکی از انواعِ گیرنده‌های فاکتور رشد اپیدرمی (HER/EGFR/ERBB) است. تقویت یا بیانِ بیش‌ازحدِ این ژن نقش مهمی در ایجاد و پیشرفت برخی از انواع تهاجمی سرطان پستان دارد. در سال‌های اخیر این پروتئین مبدل به یکی از نشانگرهای زیستی مهم تشخیصی و همچنین اهداف درمانی، در حدود ۳۰٪ از بیماران مبتلا به سرطان پستان شده‌است.^[۷]

ژن «ERBB2» بر روی بازوی بلندِ کروموزوم ۱۷ (17q12) قرار دارد. اعضای خانوادهٔ ErbB همگی تیروزین کیناز گیرنده‌ای هستند. هر چهار پروتئین این خانواده، یک «دومِـین خارج‌سلولی متصل‌شونده به لیگاند»، یک «دومِـین تراغشایی» و «دومِـین داخل‌سلولی متصل‌شونده به لیگاند» دارند که با تعداد بیشماری از ملکول‌های منتقل‌کننده پیام واکنش نشان می‌دهند و دارای هر دو فعالیتِ «وابسته به لیگاند» و «غیر وابسته به لیگاند» هستند. جالب آنکه تا کنون، هیچ لیگاندی برای HER2 یافت نشده‌است.^[۸]^[۹]

تقویت یا بیان بیش‌ازحد این ژن در ۱۵–۳۰٪ مواردِ سرطان پستان وجود دارد.^[۷]^[۱۰] علاوه بر آن، این موضوع شدیداً باعث عود مجدد این بیماری و پیش‌آگهی بد آن می‌شود.^[۱۱] بیانِ بیش‌ازحد این ژن در سرطان‌های تخمدان،^[۱۲] معده، آدنوکارسینوم ریه،^[۱۳] انواعِ تهاجمی سرطان رحم (مثلاً نوع سِروزی سرطان مخاط رحم)^[۱۴]^[۱۵] هم دیده می‌شود. به‌عنوان مثال، بیان بیش‌ازحدِ HER-2 در حدود ۷ تا ۳۴٪ بیماران مبتلا به سرطان معده^[۱۶]^[۱۷] و ۳۰٪ مبتلایان به «کارسینوم مجاری بزاقی»^[۱۸] دیده شده‌است. ژن HER-2 در مجاورت ژن GRB7 قرار داشته و در بیشتر موارد، به همراه آن، تقویت و بیش‌فعال می‌شود. ژن GRB7 هم با سرطان‌های پستان، بیضه، معده و مری در ارتباط است.

دیده شده که پروتئین‌های HER-2 در غشاء سلول، خوشه‌ها و دسته‌جاتی ایجاد می‌کنند که احتمالاً در ایجاد تومور نقش دارند.^[۱۹]^[۲۰]

شواهد به‌دست‌آمدهٔ اخیر نشان داده که پیام‌دهیِ HER2 در مقاومت نسبت به داروی ستوکسی‌مب نقش دارد.^[۲۱]

جهش‌های ژن HER-2 در «سرطان ریه نوع سلول غیر کوچک» هم مشاهده شده و می‌تواند بر روند درمان آن تأثیرگذار باشد.^[۲۲]

منابع ویرایش

↑ ^۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062312 - Ensembl, May 2017
↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑ "ERBB2 erb-b2 receptor tyrosine kinase 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-06-14.
↑ Reference, Genetics Home. "ERBB2". Genetics Home Reference. Retrieved 2016-06-19.
↑ Barh, Debmalya; Gunduz, Mehmet (2015-01-22). Noninvasive Molecular Markers in Gynecologic Cancers. CRC Press. p. 427. ISBN 978-1-4665-6939-3. {{cite book}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)
↑ ^۷٫۰ ^۷٫۱ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy". Chemotherapy Research and Practice. 2012: 743193. doi:10.1155/2012/743193. PMC 3539433. PMID 23320171.
↑ Keshamouni VG, Mattingly RR, Reddy KB (June 2002). "Mechanism of 17-beta-estradiol-induced Erk1/2 activation in breast cancer cells. A role for HER2 AND PKC-delta". The Journal of Biological Chemistry. 277 (25): 22558–65. doi:10.1074/jbc.M202351200. PMID 11960991.
↑ Rusnak DW, Affleck K, Cockerill SG, Stubberfield C, Harris R, Page M, et al. (October 2001). "The characterization of novel, dual ErbB-2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer". Cancer Research. 61 (19): 7196–203. PMID 11585755.
↑ Burstein HJ (October 2005). "The distinctive nature of HER2-positive breast cancers". The New England Journal of Medicine. 353 (16): 1652–4. doi:10.1056/NEJMp058197. PMID 16236735.
↑ Tan M, Yu D (2007). "Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer chemoresistance". Advances in Experimental Medicine and Biology. Advances in Experimental Medicine and Biology. 608: 119–29. doi:10.1007/978-0-387-74039-3_9. ISBN 978-0-387-74037-9. PMID 17993237.
↑ Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Aster, Jon (2013). Robbins basic pathology. Philadelphia: Elsevier/Saunders. p. 697. ISBN 978-1-4377-1781-5. {{cite book}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)
↑ Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Aster, Jon (2013). Robbins basic pathology. Philadelphia: Elsevier/Saunders. p. 179. ISBN 978-1-4377-1781-5. {{cite book}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)
↑ Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S (August 2008). "Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu". International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 102 (2): 128–31. doi:10.1016/j.ijgo.2008.04.008. PMID 18555254.
↑ Buza N, Roque DM, Santin AD (March 2014). "HER2/neu in Endometrial Cancer: A Promising Therapeutic Target With Diagnostic Challenges". Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 138 (3): 343–50. doi:10.5858/arpa.2012-0416-RA. PMID 24576030.
↑ Rüschoff J, Hanna W, Bilous M, Hofmann M, Osamura RY, Penault-Llorca F, van de Vijver M, Viale G (May 2012). "HER2 testing in gastric cancer: a practical approach". Modern Pathology. 25 (5): 637–50. doi:10.1038/modpathol.2011.198. PMID 22222640.
↑ Meza-Junco J, Au HJ, Sawyer MB (2011). "Critical appraisal of trastuzumab in treatment of advanced stomach cancer". Cancer Management and Research. 3 (3): 57–64. doi:10.2147/CMAR.S12698. PMC 3085240. PMID 21556317.
↑ Chiosea SI, Williams L, Griffith CC, Thompson LD, Weinreb I, Bauman JE, Luvison A, Roy S, Seethala RR, Nikiforova MN (June 2015). "Molecular characterization of apocrine salivary duct carcinoma". The American Journal of Surgical Pathology. 39 (6): 744–52. doi:10.1097/PAS.0000000000000410. PMID 25723113.
↑ Nagy P, Jenei A, Kirsch AK, Szöllosi J, Damjanovich S, Jovin TM (June 1999). "Activation-dependent clustering of the erbB2 receptor tyrosine kinase detected by scanning near-field optical microscopy". Journal of Cell Science. 112 (11): 1733–41. PMID 10318765.
↑ Kaufmann R, Müller P, Hildenbrand G, Hausmann M, Cremer C (April 2011). "Analysis of Her2/neu membrane protein clusters in different types of breast cancer cells using localization microscopy". Journal of Microscopy. 242 (1): 46–54. doi:10.1111/j.1365-2818.2010.03436.x. PMID 21118230.
↑ Yonesaka K, Zejnullahu K, Okamoto I, Satoh T, Cappuzzo F, Souglakos J, et al. (September 2011). "Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab". Science Translational Medicine. 3 (99): 99ra86. doi:10.1126/scitranslmed.3002442. PMC 3268675. PMID 21900593.
↑ Brandt-Rauf PW, Rackovsky S, Pincus MR (November 1990). "Correlation of the structure of the transmembrane domain of the neu oncogene-encoded p185 protein with its function". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (21): 8660–4. Bibcode:1990PNAS...87.8660B. doi:10.1073/pnas.87.21.8660. PMC 55017. PMID 1978329.

مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «HER2/neu». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی.

بیشتر بخوانید ویرایش

Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, Stec J, Clark E, Ayers M, Symmans WF, Pusztai L, Bloom KJ (2003). "The Her-2/neu gene and protein in breast cancer 2003: biomarker and target of therapy". The Oncologist. 8 (4): 307–25. doi:10.1634/theoncologist.8-4-307. PMID 12897328.
Zhou BP, Hung MC (October 2003). "Dysregulation of cellular signaling by HER2/neu in breast cancer". Seminars in Oncology. 30 (5 Suppl 16): 38–48. doi:10.1053/j.seminoncol.2003.08.006. PMID 14613025.
Ménard S, Casalini P, Campiglio M, Pupa SM, Tagliabue E (December 2004). "Role of HER2/neu in tumor progression and therapy". Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (23): 2965–78. doi:10.1007/s00018-004-4277-7. PMID 15583858.
Becker JC, Muller-Tidow C, Serve H, Domschke W, Pohle T (June 2006). "Role of receptor tyrosine kinases in gastric cancer: new targets for a selective therapy". World Journal of Gastroenterology. 12 (21): 3297–305. PMC 4087885. PMID 16733844.
Laudadio J, Quigley DI, Tubbs R, Wolff DJ (January 2007). "HER2 testing: a review of detection methodologies and their clinical performance". Expert Review of Molecular Diagnostics. 7 (1): 53–64. doi:10.1586/14737159.7.1.53. PMID 17187484.
Bianchi F, Tagliabue E, Ménard S, Campiglio M (March 2007). "Fhit expression protects against HER2-driven breast tumor development: unraveling the molecular interconnections". Cell Cycle. 6 (6): 643–6. doi:10.4161/cc.6.6.4033. PMID 17374991.

پیوند به بیرون ویرایش

Receptor, erbB-2 در سرعنوان‌های موضوعی پزشکی (MeSH) در کتابخانهٔ ملی پزشکی ایالات متحدهٔ آمریکا

[refGRCm38Ensembl-1] ۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062312 - Ensembl, May 2017

[2] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[3] "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[4] "ERBB2 erb-b2 receptor tyrosine kinase 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2016-06-14.

[5] Reference, Genetics Home. "ERBB2". Genetics Home Reference. Retrieved 2016-06-19.

[6] Barh, Debmalya; Gunduz, Mehmet (2015-01-22). Noninvasive Molecular Markers in Gynecologic Cancers. CRC Press. p. 427. ISBN 978-1-4665-6939-3. {{cite book}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)

[pmid_23320171-7] ۷٫۰ ^۷٫۱ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy". Chemotherapy Research and Practice. 2012: 743193. doi:10.1155/2012/743193. PMC 3539433. PMID 23320171.

[8] Keshamouni VG, Mattingly RR, Reddy KB (June 2002). "Mechanism of 17-beta-estradiol-induced Erk1/2 activation in breast cancer cells. A role for HER2 AND PKC-delta". The Journal of Biological Chemistry. 277 (25): 22558–65. doi:10.1074/jbc.M202351200. PMID 11960991.

[9] Rusnak DW, Affleck K, Cockerill SG, Stubberfield C, Harris R, Page M, et al. (October 2001). "The characterization of novel, dual ErbB-2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer". Cancer Research. 61 (19): 7196–203. PMID 11585755.

[pmid_16236735-10] Burstein HJ (October 2005). "The distinctive nature of HER2-positive breast cancers". The New England Journal of Medicine. 353 (16): 1652–4. doi:10.1056/NEJMp058197. PMID 16236735.

[pmid_17993237-11] Tan M, Yu D (2007). "Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer chemoresistance". Advances in Experimental Medicine and Biology. Advances in Experimental Medicine and Biology. 608: 119–29. doi:10.1007/978-0-387-74039-3_9. ISBN 978-0-387-74037-9. PMID 17993237.

[12] Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Aster, Jon (2013). Robbins basic pathology. Philadelphia: Elsevier/Saunders. p. 697. ISBN 978-1-4377-1781-5. {{cite book}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)

[13] Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Aster, Jon (2013). Robbins basic pathology. Philadelphia: Elsevier/Saunders. p. 179. ISBN 978-1-4377-1781-5. {{cite book}}: Unknown parameter |name-list-format= ignored (|name-list-style= suggested) (help)

[14] Santin AD, Bellone S, Roman JJ, McKenney JK, Pecorelli S (August 2008). "Trastuzumab treatment in patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma overexpressing HER2/neu". International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 102 (2): 128–31. doi:10.1016/j.ijgo.2008.04.008. PMID 18555254.

[Buza2014-15] Buza N, Roque DM, Santin AD (March 2014). "HER2/neu in Endometrial Cancer: A Promising Therapeutic Target With Diagnostic Challenges". Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 138 (3): 343–50. doi:10.5858/arpa.2012-0416-RA. PMID 24576030.

[Rüschoff2012-16] Rüschoff J, Hanna W, Bilous M, Hofmann M, Osamura RY, Penault-Llorca F, van de Vijver M, Viale G (May 2012). "HER2 testing in gastric cancer: a practical approach". Modern Pathology. 25 (5): 637–50. doi:10.1038/modpathol.2011.198. PMID 22222640.

[pmid_21556317-17] Meza-Junco J, Au HJ, Sawyer MB (2011). "Critical appraisal of trastuzumab in treatment of advanced stomach cancer". Cancer Management and Research. 3 (3): 57–64. doi:10.2147/CMAR.S12698. PMC 3085240. PMID 21556317.

[18] Chiosea SI, Williams L, Griffith CC, Thompson LD, Weinreb I, Bauman JE, Luvison A, Roy S, Seethala RR, Nikiforova MN (June 2015). "Molecular characterization of apocrine salivary duct carcinoma". The American Journal of Surgical Pathology. 39 (6): 744–52. doi:10.1097/PAS.0000000000000410. PMID 25723113.

[pmid_10318765-19] Nagy P, Jenei A, Kirsch AK, Szöllosi J, Damjanovich S, Jovin TM (June 1999). "Activation-dependent clustering of the erbB2 receptor tyrosine kinase detected by scanning near-field optical microscopy". Journal of Cell Science. 112 (11): 1733–41. PMID 10318765.

[pmid_21118230-20] Kaufmann R, Müller P, Hildenbrand G, Hausmann M, Cremer C (April 2011). "Analysis of Her2/neu membrane protein clusters in different types of breast cancer cells using localization microscopy". Journal of Microscopy. 242 (1): 46–54. doi:10.1111/j.1365-2818.2010.03436.x. PMID 21118230.

[YonesakaZejnullahu2011-21] Yonesaka K, Zejnullahu K, Okamoto I, Satoh T, Cappuzzo F, Souglakos J, et al. (September 2011). "Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab". Science Translational Medicine. 3 (99): 99ra86. doi:10.1126/scitranslmed.3002442. PMC 3268675. PMID 21900593.

[22] Brandt-Rauf PW, Rackovsky S, Pincus MR (November 1990). "Correlation of the structure of the transmembrane domain of the neu oncogene-encoded p185 protein with its function". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (21): 8660–4. Bibcode:1990PNAS...87.8660B. doi:10.1073/pnas.87.21.8660. PMC 55017. PMID 1978329.

[۴]

[۵]

[۶]

[۱]

[۲]

[۳]

[۷]

[۸]

[۹]

[۱۰]

[۱۱]

[۱۲]

[۱۳]

[۱۴]

[۱۵]

[۱۶]

[۱۷]

[۱۸]

[۱۹]

[۲۰]

[۲۱]

[۲۲]