ویکی‌پدیا

۲۱-هیدروکسیلاز

استروئید ۲۱-هیدروکسیلاز (انگلیسی: Steroid 21-hydroxylase) که با نام‌های استروئید ۲۱-منواکسیژناز،[۱] ۲۱آلفا-هیدروکسیلاز[۲] و گاهی ۲۱بتا-هیدروکسیلاز[۳][۴] هم شناخته می‌شود، یک آنزیم است که وظیفه‌اش هیدروکسیل‌دار کردن استروئیدها در جایگاه کربن ۲۱ است[۵][۶] و در بیوسنتز هورمون‌های آلدوسترون و کورتیزول نقش دارد. این آنزیم هورمون پروژسترون را به ۱۷-هیدروکسی پروژسترون، دزوکسی کورتیکوسترون و کورتودوکسون تبدیل می‌کند.[۷][۸] این مواد هر یک در مسیرهای مناسب خود قرار گرفته و سرانجام، آلدوسترون و کورتیزول ساخته می‌شود. این آنزیم در شبکه آندوپلاسمی سلول‌های قشر غده فوق کلیوی جای دارد[۹][۱۰] و در انسان توسط ژن «CYP21A2» واقع بر بازوی بلند کروموزوم ۶ انسان کُدگذاری می‌شود.

استروئید ۲۱-هیدروکسیلاز
شناساگرها
شمارهٔ ای‌سی1.14.14.16
شمارهٔ سی‌ای‌اس9029-68-9
نام‌های دیگرP45021A2، CYP21A2، استروئید ۲۱-منواکسیژناز، ۲۱-هیدروکسیلاز، ۲۱آلفا-هیدروکسیلاز، ۲۱بتا-هیدروکسیلاز
پایگاه‌های داده
اینتنزنمایش اینتنز
برندامدخل برندا
اکسپسینمایش NiceZyme
کی‌ای‌جی‌جیمدخل کی‌ای‌جی‌جی
متاسایکگذرگاه سوخت‌وساز
پریامنمایه
ساختارهای پی‌دی‌بیRCSB PDB PDBe پی‌دی‌بی‌سام
هستی‌شناسی ژنAmiGO / QuickGO

عملکرد ویرایش

 
شماره‌گذاری ساختمان استروئید, کربن ۲۱ در زنجیرهٔ جانبی کربن ۱۷ است.

وجه تسمیه این آنزیم آن است که سبب هیدروکسیل‌دار کردن استروئید در جایگاه کربن ۲۱ می‌شود.[۸] این آنزیم واکنش شیمیایی افزوده شدن عامل هیدروکسیل به کربن ۲۱ در زیست‌مولکول استروئید را کاتالیزه می‌کند و خود یکی از اعضای اَبَرخانوادهٔ سیتوکروم پی ۴۵۰ از آنزیم‌های مونواکسیژناز است. در بدن انسان، آنزیم‌های سیتوکروم پی ۴۵۰ نقش مهمی در تولید و سوخت‌وساز کلسترول، استروئیدها و لیپیدها ایفا می‌کنند. محل قرارگیری ۲۱-هیدروکسیلاز در میکروزوم‌های غشاء شبکه آندوپلاسمی سلول‌های قشر غده فوق کلیوی است. این آنزیم در کنار ۱۷-هیدروکسیلاز و آروماتاز، یکی از آنزیم‌های میکروزومال استروئیدساز سامانهٔ آنزیمی سیتوکروم پی ۴۵۰ است.[۱۱]

۲۱-هیدروکسیلاز یکی از آنزیم‌های ضروری برای ساختِ هورمون‌های آلدوسترون و کورتیزول است.[۱۲][۱۳]

واکنش شیمیایی ویرایش

آنزیم ۲۱-هیدروکسیلاز سبب افزوده‌شدن عمل هیدروکسیل (-OH) به کربن ۲۱ در دو استروئید می‌گردد: پروژسترون و ۱۷-هیدروکسی پروژسترون. این واکنش نخستین بار در سال ۱۹۵۲ میلادی شرح داده شد.[۱۴]

 
تصویری از چگونگی هیدروکسیل‌دار شدن پروژسترون
 
تصویری از چگونگی هیدروکسیل‌دار شدن ۱۷-هیدروکسی پروژسترون

ژنتیک ویرایش

CYP21A2
 
ساختارهای موجود
PDBجستجوی هم‌ساخت‌شناسی: PDBe RCSB
معین‌کننده‌ها
نام‌های دیگرCYP21A2, CA21H, CAH1, CPS1, CYP21, CYP21B, P450c21B, cytochrome P450 family 21 subfamily A member 2
شناسه‌های بیرونیOMIM: 613815 MGI: 88591 HomoloGene: 68063 GeneCards: CYP21A2
عدد EC1.14.14.16,1.14.14.16
هم‌ساخت‌شناسی
گونه‌هاانسانموش
Entrez

1589

13079

آنسامبل

ENSMUSG00000024365

یونی‌پروت

P08686
Q08AG9

P03940

RefSeq (mRNA)

NM_001128590 NM_000500، NM_001128590

NM_009995

RefSeq (پروتئین)

NP_001122062، XP_024308323، NP_001355072، NP_001355073 NP_000491، NP_001122062، XP_024308323، NP_001355072، NP_001355073
NP_001122062.3 NP_000491.4، NP_001122062.3

NP_034125

موقعیت (UCSC)ن/مChr : 35.02 – 35.02 Mb
جستجوی PubMed[۱۶][۱۷]
ویکی‌داده
مشاهده/ویرایش انسانمشاهده/ویرایش موش

جایگاه ژنی ویرایش

آنزیم ۲۱-هیدروکسیلاز یک پروتئین است که در انسان توسط ژن «CYP21A2» کُدگذاری می‌شود. یک شبه‌ژن به نام «CYP21A1P» هم در نزدیکی ژن اصلی وجود دارد.[۱۸] هر دوی اینها بر روی کروموزوم ۶ در مجموعه سازگاری بافتی اصلی کلاس سه[۱۹] و نزدیک به ژن‌های جزء چهارم کمپلمان یعنی C4A و C4B و همچنین ژن تناسین ایکس (TNXB) واقع شده[۲۰] و شبه‌ژن «CYP21A1P» در حدود ۹۸٪ اگزون مشابه با ژن اصلی را داراست.[۲۱]

در ژنوم موش‌ها، CYP21A2 یک شبه‌ژن و CYP21A1 ژن اصلی دارای عملکرد است.[۲۲] در مرغ و بلدرچین تنها یک ژن CYP21 واحد وجود دارد که جایگاه آن در میان ژن‌های جزء چهارم کمپلمان و TNX و در کنار CENPA است.[۲۳]

نقش در مجموعه سازگاری بافتی اصلی ویرایش

مجموعه سازگاری بافتی اصلی کلاس سه، گروهی از پروتئین‌ها متعلق به مجموعه سازگاری بافتی اصلی هستند.[۱۹] برخلاف مجموعه سازگاری بافتی اصلی کلاس یک و مجموعه سازگاری بافتی اصلی کلاس دو که ساختار و عملکردشان در پاسخ ایمنی بدن به‌خوبی شناخته شده‌است، مجموعه سازگاری بافتی اصلی کلاس سه، ساختمان و عملکرد نامعینی دارد. این مجموعه ۷۰۰ جفت‌باز و ۶۱ ژن دارد و متراکم‌ترین ناحیهٔ ژنی ژنوم انسان است.[۲۴] عملکرد بسیاری از ژن‌های این ناحیه، هنوز مشخص نشده است.

 
تصویری از نحوهٔ تکامل زیرخانوادهٔ ژنی CYP21A2

اهمیت بالینی ویرایش

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال کلاسیک ویرایش

اشکال در ژن CYP21A2 سبب اختلالاتی در ساخت و تکامل آنزیم شده و منجر به بروز «هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود ۲۱-هیدروکسیلاز» می‌شود. یک شبه‌ژن به نام CYP21A1 نیز در نزدیکی ژن اصلیِ CYP21A2 دیده می‌شود. فرایند «تبدیل ژن» (Gene conversion) که دربرگیرندهٔ ژن اصلی و شبه‌ژن است در بسیاری از موارد کمبود «۲۱-هیدروکسیلاز» مشاهده شده‌است.[۵] هیپرپلازی مادرزادی آدرنال نوعی اختلال ژنتیکی اتوزومال مغلوب است که دو نوع «کلاسیک» و «غیرکلاسیک» دارد. نوع کلاسیک بیماری در ۱ از ۱۵۰۰۰ تولد در جهان رخ می‌دهد[۲۵][۲۶] و خودش دو نوعِ فرعیِ «از دست‌دهنده نمک» (SW) و «بروز صفات مردانه به‌تنهایی» (SV) دارد. اگر جهش ژنی در جایگاه فعال آنزیم باشد، نوع «از دست‌دهنده نمک» (SW)[۲۷] و اگر جهش ژنی در نواحی محافظت‌شدهٔ آب‌گریز در نزدیکی دومین تراغشایی باشد، نوع «از دست‌دهنده نمک» (SW) رخ می‌دهد. در نوع «از دست‌دهنده نمک» (SW) فرد به میزان شدید نمک از دست می‌دهد که می‌تواند تهدیدکننده حیات باشد. (یادآوری می‌گردد که آلدوسترون نقش مهمی در هم‌ایستایی سدیم دارد). در نوع «بروز صفات مردانه به‌تنهایی» (SV) نمک به میزان کافی در بدن حفظ می‌شود، اما علائم دیگری چون بلوغ زودرس و اندام جنسی مبهم در دختران دیده می‌شود. در این نوع بیماری، ۲۰–۶۰٪ از عملکرد آنزیم ۲۱-هیدروکسیلاز هنوز وجود دارد؛ و میزان کورتیزول بدن کافی است، اما سطح آندروژن‌ها پس از بلوغ بسیار بالاست.[۲۸][۲۹]

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال غیر کلاسیک ویرایش

نوع غیرکلاسیک هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (NCCAH) که در اثر کمبود آنزیم ۲۱-هیدروکسیلاز پیش می‌آید، خفیف‌تر و دیررس است و میزان شیوع آن در نژادهای گوناگون، متفاوت و چیزی بین ۱:۱۰۰۰ تا ۱:۵۰ است.[۱۳][۳۰] برخی از مبتلایان هیچ علامتی ندارند و برخی دیگر علائم هیپرآندروژنیسم دارند. زنان مبتلا به این نوع، معمولاً در هنگام تولد، آلت تناسلی طبیعی دارند. با گذشت زمان علائم مختلفی در این زنان ممکن است دیده شود. برخی دچار آکنه، مَردمویی، کچلی مردانه، اختلالات قاعدگی و نازایی می‌شوند.[۱۳][۳۱][۳۲] مقالات کمتری دربارهٔ مردان مبتلا به نوع غیر کلاسیک (در مقایسه با زنان) موجود است، چرا که مردان عموماً بدون علامت هستند.[۳۲][۱۳] در مردها ممکن است ریش و سبیل زودتر دربیاید و اندازهٔ بیضه‌ها کوچک باشد. این مردان معمولاً شمارش اسپرم طبیعی دارند.[۳۲]

منابع ویرایش

  1. ↑ "Information on EC 1.14.14.16 - steroid 21-monooxygenase".
  2. ↑ Sumińska M, Bogusz-Górna K, Wegner D, Fichna M (June 2020). "Non-Classic Disorder of Adrenal Steroidogenesis and Clinical Dilemmas in 21-Hydroxylase Deficiency Combined with Backdoor Androgen Pathway. Mini-Review and Case Report". International Journal of Molecular Sciences. 21 (13): 4622. doi:10.3390/ijms21134622. PMC 7369945. PMID 32610579.
  3. ↑ Bergamaschi R, Livieri C, Uggetti C, Candeloro E, Egitto MG, Pichiecchio A, Cosi V, Bastianello S (March 2006). "Brain white matter impairment in congenital adrenal hyperplasia". Archives of Neurology. 63 (3): 413–6. doi:10.1001/archneur.63.3.413. PMID 16540460.
  4. ↑ Marcol W, Kalina-Faska B, Wackermann-Ramos A, Koehler B (2000). "Congenital adrenal hyperplasia conditioned by 21beta-hydroxylase deficiency - clinical considerations". Endokrynologia, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego (به لهستانی). 6 (1): 67–9. PMID 14640134.
  5. ↑ ۵٫۰ ۵٫۱ "NCBI: CYP21A2 cytochrome P450 family 21 subfamily A member 2". National Center for Biotechnology Information. Retrieved 30 November 2020. This gene encodes a member of the cytochrome P450 superfamily of enzymes. The cytochrome P450 proteins are monooxygenases which catalyze many reactions involved in drug metabolism and synthesis of cholesterol, steroids and other lipids. This protein localizes to the endoplasmic reticulum and hydroxylates steroids at the 21 position. Its activity is required for the synthesis of steroid hormones including cortisol and aldosterone. Mutations in this gene cause congenital adrenal hyperplasia. A related pseudogene is located near this gene; gene conversion events involving the functional gene and the pseudogene are thought to account for many cases of steroid 21-hydroxylase deficiency. Two transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene.  This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  6. ↑ Ryan KJ, Engel LL (March 1957). "Hydroxylation of steroids at carbon 21" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 225 (1): 103–14. PMID 13416221.
  7. ↑ Pallan PS, Wang C, Lei L, Yoshimoto FK, Auchus RJ, Waterman MR, Guengerich FP, Egli M (May 2015). "Human Cytochrome P450 21A2, the Major Steroid 21-Hydroxylase: structure of the enzyme·progesterone substrate complex and rate-limiting c-h bond cleavage". The Journal of Biological Chemistry. 290 (21): 13128–43. doi:10.1074/jbc.M115.646307. PMC 4505568. PMID 25855791.
  8. ↑ ۸٫۰ ۸٫۱ Neunzig J, Milhim M, Schiffer L, Khatri Y, Zapp J, Sánchez-Guijo A, et al. (March 2017). "The steroid metabolite 16(β)-OH-androstenedione generated by CYP21A2 serves as a substrate for CYP19A1". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 167: 182–191. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.01.002. PMID 28065637. S2CID 36860068.
  9. ↑ Guengerich FP, Waterman MR, Egli M (August 2016). "Recent Structural Insights into Cytochrome P450 Function". Trends in Pharmacological Sciences. 37 (8): 625–40. doi:10.1016/j.tips.2016.05.006. PMC 4961565. PMID 27267697.
  10. ↑ Sushko TA, Gilep AA, Usanov SA (June 2012). "Mechanism of intermolecular interactions of microsomal cytochrome P450s CYP17 and CYP21 involved in steroid hormone biosynthesis". Biochemistry. Biokhimiia. 77 (6): 585–92. doi:10.1134/S0006297912060041. PMID 22817457. S2CID 18927484.
  11. ↑ Auchus RJ, Miller WL (2015). "P450 enzymes in steroid processing". Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry (Fourth ed.). Springer International Publishing. pp. 851–879. doi:10.1007/978-3-319-12108-6_12. ISBN 978-3-319-12107-9.
  12. ↑ Araújo RS, Mendonca BB, Barbosa AS, Lin CJ, Marcondes JA, Billerbeck AE, Bachega TA (October 2007). "Microconversion between CYP21A2 and CYP21A1P promoter regions causes the nonclassical form of 21-hydroxylase deficiency". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 92 (10): 4028–34. doi:10.1210/jc.2006-2163. PMID 17666484.
  13. ↑ ۱۳٫۰ ۱۳٫۱ ۱۳٫۲ ۱۳٫۳ Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, et al. (November 2018). "Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 103 (11): 4043–4088. doi:10.1210/jc.2018-01865. PMC 6456929. PMID 30272171.
  14. ↑ Dorfman RI, Hayano M (March 1952). "The action of adrenal homogenates on progesterone, 17-hydroxyprogesterone and 21-desoxycortisone". Archives of Biochemistry and Biophysics. 36 (1): 237–9. doi:10.1016/0003-9861(52)90397-4. PMID 14934270.
  15. ↑ ۱۵٫۰ ۱۵٫۱ ۱۵٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024365 - Ensembl, May 2017
  16. ↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  17. ↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  18. ↑ Concolino P, Rizza R, Costella A, Carrozza C, Zuppi C, Capoluongo E (June 2017). "CYP21A2 intronic variants causing 21-hydroxylase deficiency". Metabolism: Clinical and Experimental. 71: 46–51. doi:10.1016/j.metabol.2017.03.003. PMID 28521877.
  19. ↑ ۱۹٫۰ ۱۹٫۱ Yu CY (1999). "Molecular genetics of the human MHC complement gene cluster". Experimental and Clinical Immunogenetics. 15 (4): 213–30. doi:10.1159/000019075. PMID 10072631. S2CID 25061446.
  20. ↑ White PC, Grossberger D, Onufer BJ, Chaplin DD, New MI, Dupont B, Strominger JL (February 1985). "Two genes encoding steroid 21-hydroxylase are located near the genes encoding the fourth component of complement in man". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (4): 1089–93. Bibcode:1985PNAS...82.1089W. doi:10.1073/pnas.82.4.1089. PMC 397199. PMID 2983330.
  21. ↑ Higashi Y, Yoshioka H, Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y (May 1986). "Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83 (9): 2841–5. Bibcode:1986PNAS...83.2841H. doi:10.1073/pnas.83.9.2841. PMC 323402. PMID 3486422.
  22. ↑ Parker KL, Chaplin DD, Wong M, Seidman JG, Smith JA, Schimmer BP (December 1985). "Expression of murine 21-hydroxylase in mouse adrenal glands and in transfected Y1 adrenocortical tumor cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (23): 7860–4. Bibcode:1985PNAS...82.7860P. doi:10.1073/pnas.82.23.7860. PMC 390869. PMID 2999780.
  23. ↑ Shiina T, Shimizu S, Hosomichi K, Kohara S, Watanabe S, Hanzawa K, et al. (June 2004). "Comparative genomic analysis of two avian (quail and chicken) MHC regions". Journal of Immunology. 172 (11): 6751–63. doi:10.4049/jimmunol.172.11.6751. PMID 15153492.
  24. ↑ Xie T, Rowen L, Aguado B, Ahearn ME, Madan A, Qin S, Campbell RD, Hood L (December 2003). "Analysis of the gene-dense major histocompatibility complex class III region and its comparison to mouse". Genome Research. 13 (12): 2621–36. doi:10.1101/gr.1736803. PMC 403804. PMID 14656967.
  25. ↑ New MI, Wilson RC (October 1999). "Steroid disorders in children: congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralocorticoid excess". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (22): 12790–7. Bibcode:1999PNAS...9612790N. doi:10.1073/pnas.96.22.12790. PMC 23101. PMID 10536001.
  26. ↑ Therrell BL, Berenbaum SA, Manter-Kapanke V, Simmank J, Korman K, Prentice L, Gonzalez J, Gunn S (1998). "Results of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia". Pediatrics. 101 (4 Pt 1): 583–90. doi:10.1542/peds.101.4.583. PMID 9521938. S2CID 40355015.
  27. ↑ Pallan PS, Lei L, Wang C, Waterman MR, Guengerich FP, Egli M (September 2015). "Research Resource: Correlating Human Cytochrome P450 21A2 Crystal Structure and Phenotypes of Mutations in Congenital Adrenal Hyperplasia". Molecular Endocrinology. 29 (9): 1375–84. doi:10.1210/ME.2015-1127. PMC 4552440. PMID 26172259.
  28. ↑ Miller WL, Auchus RJ (February 2011). "The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders". Endocrine Reviews. 32 (1): 81–151. doi:10.1210/er.2010-0013. PMC 3365799. PMID 21051590.
  29. ↑ Haider S, Islam B, D'Atri V, Sgobba M, Poojari C, Sun L, Yuen T, Zaidi M, New MI (February 2013). "Structure-phenotype correlations of human CYP21A2 mutations in congenital adrenal hyperplasia". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (7): 2605–10. Bibcode:2013PNAS..110.2605H. doi:10.1073/pnas.1221133110. PMC 3574933. PMID 23359706.
  30. ↑ Hannah-Shmouni F, Morissette R, Sinaii N, Elman M, Prezant TR, Chen W, et al. (November 2017). "Revisiting the prevalence of nonclassic congenital adrenal hyperplasia in US Ashkenazi Jews and Caucasians". Genetics in Medicine. 19 (11): 1276–1279. doi:10.1038/gim.2017.46. PMC 5675788. PMID 28541281. S2CID 4630175.
  31. ↑ Merke DP, Auchus RJ (September 2020). "Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency". The New England Journal of Medicine. 383 (13): 1248–1261. doi:10.1056/NEJMra1909786. PMID 32966723.
  32. ↑ ۳۲٫۰ ۳۲٫۱ ۳۲٫۲ "Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency".

پیوند به بیرون ویرایش

برگرفته از «https://fa.wikipedia.org/w/index.php?title=۲۱-هیدروکسیلاز&oldid=38347809»