۱) [[Nondisjunction]] (عدم تفرقجدا صحیحشدن درست کروموزومی هنگام تقسیم): ۹۵ درصد تمام مبتلایان به تریزومی ۲۱ را شامل میشود. در میوزI یا میوزII میتواند رخ دهد،دهد: فرایند غیرطبیعی با هم ماندن کروموزوم ها در آنافاز I یا II رخ می دهد. بررسیها نشان میدهد که خطای میوزی معمولاً طی میوز مادر (اغلب ۹۵٪ از موارد) مشکل در میوزI مادر است، اما در میوز پدری (اغلب ۵٪ از موارد) معمولاً خطا در [[میوز]]II پدر است بنابراین سن بالای مادر بسیار مهمتر میباشد. اهمیت سن مادر در سندرم داون به دلیل فیزیولوژی اووگونی میباشد که مراحل اووژنز بسیار طولانیتر از اسپرماتوژنز میباشد در واقع اووژنز از دوران جنینی شروع و تا زمان لقاح ادامه دارد. این موضوع را میتوان به این شکل توضیح داد که در جنس مونث تولید تخمک از دوران جنینی شروع شده سپس دچار وقفه میشود و این وقفه تا چرخههای تخمک گذاری ادامه می یابد، در هر چرخه تخمک گذاری یک تخمک با ادامه تقسیم میوز از تخمدانها آزاد میشود، پس هر چه سن افزایش یابد طول مدت دوره توقف افزایش بیشتری خواهد داشت که همین افزایش این دوره رکود یا توقف باعث بهم ریختگی و کاهش کارآیی دستگاه تقسیم سلولی در تخمکها و احتمال ایجاد خطا به صورت عدم تفرق صحیح یا Nondisjunction میشود، اما در مردان شروع تولید اسپرم دوران بلوغ بوده و روزانه تقسیمات متعددی برای ایجاد اسپرمهای جدید ایجاد میشود و چنین دوره وقفه ای وجود ندارد.<ref>{{یادکرد وب|نویسنده = |نشانی = http://irangenetic.com/سندرم-داون/|عنوان = سندرم داون یا تریزومی 21|ناشر = مرجع بیماریهای ژنتیکی ایران|تاریخ = |تاریخ بازدید = ۳۱ دسامبر ۲۰۱۸|archiveurl = https://web.archive.org/web/20181231145515/http://irangenetic.com/%D8%B3%D9%86%D8%AF%D8%B1%D9%85-%D8%AF%D8%A7%D9%88%D9%86/|archivedate = ۳۱ دسامبر ۲۰۱۸|dead-url = yes}}</ref>
۲) جابه جایی رابرتسونی ([[Robertsonian translocation]]): حدود ۴ درصد از مبتلایان را شامل میشود. در این مکانیسم دو کروموزوم آکروسنتریک ([[میانپار]]) بازوهای کوتاه را از دست میدهند و بازوهای بلندشان به هم متصل میشود. اغلب اوغات کروموزومهای درگیر کروموزوم ۱۴ و ۲۱ میباشند. افرادی که در اثر جابه جایی رابرتسونی دچار سندرم داون میشوند، پدر یا مادر آنان حاملهای سالم (از نظر [[فنوتیپ]]) جابه جایی رابرتسونی هستند. تعداد کروموزوم فرد حامل ۴۵ عدد است و تنها مشکل او ایجاد گامتهای دارای ناهنجاری میباشد.