عموماً گفته می‌شود که پنی سیلین‌هاپنی‌سیلین‌ها در سطحی که اثر بالینی‌شان نمایان می‌شود سمی نیستند. مشکل اصلی این ترکیبات '''افزایش حساسیتی''' (Hypersensivity) است که تقریباً در ۱ تا ۱۰ درصد بیماران روی می‌دهد. واکنش‌های افزایش حساسیت دربرگیرندهٔ شوک [[آنافیلاکسی]]، بثورات پوستی، [[کم‌خونی همولیتیک]]، [[نفریت]] و [[تب|تب دارویی]] است. آنافیلاکسی جدی‌ترین عارضهٔ دارو است که در ۰٫۵ درصد بیماران روی می‌دهد. مرگ بر اثر آنافیلاکسی در ۰٫۰۰۲ درصد بیماران (یک در پنجاه هزار) به چشم می‌خورد. در هر صورت عمل تست دارو برای کسانی که اولیننخستین بار پنی‌سیلین مصرف می‌کنند الزامی است.
