پیش‌نویس:تاثیر عوامل اپی ژنتیکی بر روی تمایز سلول های بنیادی مزانکایمال

مقدمه

سلول های بنیادی مزانکایمال برای اولین بار در مغز استخوان توسط الکساندر فرایدن استین شناسایی شد[1,2]. در اواخر دهه 60 سلول های بنیادی مزانکایمال توسط آون به عنوان واحد های فیبروبلاستی دوکی شکل با قابلیت تشکیل کلونی توصیف شدند [3]. در حال حاضر سلول های بنیادی مزانکایمال برای تقریبا هر بافت شامل بافت چربی، ریه، کبد، کلیه، خون جانبی، بند ناف، ژله وارتون و پالپ های دندان شناسایی و جدا شده اند[4,5]. تا امروز چندین واریانس  فنوتیپی و عملکردی در میان منابع تمایز یافته گزارش شده است، که این مطلب بحث علمی درباره ی همگنی و خواص درمانی سلول های بنیادی مزانکایمال آغاز کرد. در سال 2005 مجمع بین المللی سلول درمانی حداقل سه معیارکه عبارتند از 1. خاصیت چسبندگی به پلاستیک و شیشه 2. توانایی تمایز یافتن به رده های سلولی چربی، غضروف و استخوان در آزمایشگاه 3. وجود فنوتیپ های ویژه وابسته به بیان CD29, CD90,CD73 و همچنین فاقد بیان CD14,CD34,CD45,HLA-DR  برای شناسایی سلول های مزانکایمال انسانی مطرح کردند[6-8]. سلول های بنیادی مزانکایمال توجه بسیار زیادی را به دلیل پتانسیل درمانی در بیماری های تحلیل برنده و التهابی به خود جلب کرده اند. همچنین ایمنی گریز بودن آنها توانایی کاربرد در هردو سیستم اتولوگوس و آلوژنیک را مطرح می کند.[9] به ویژه، فعالیت های سلول های بنیادی مزانکایمال از جمله خود ترمیمی، تمایز و تنظیم سیستم ایمنی می تواند توسط فاکتور های میکرومحیطی القا شود. بنابراین پایدار نگه داشتن سلول های بنیادی مزانکایمال مسئله مهم ایمنی برای استفاده آنها در زمینه کلینیک باقی می‌ماند. بنابراین فهم بهتر زیست شناسی سلول های بنیادی مزانکایمال و تخمین تاثیر القای میکرو محیط بر کارکرد آنها برای کاربرد درمانی ضروری است. به ویژه دانش ما از ماشین اپی ژنتیکی در زیست سلولی به ما توانایی تعریف کردن مکانیسم های مولکولی پیچیده که فنوتیپ و مشخصه های کاربردی سلول ها را کنترل می کند می دهد.

مکانیسم تغییرات اپی ژنتیک

تمام فرآیندها و عملکردهای سلولی به بیان ژن های کد کننده پروتئین ها یا مولکول های تنظیم کننده بستگی دارد. در واقع بیان ژن یک فرآیند اساسی است که رمزگشایی توالی DNA به محصول نهایی ژن عملکردی (پروتئین های سلولی) را امکان پذیر می کند. قابل توجه است که DNA به شدت در درون هسته  سلول های یوکاریوتی در ساختارهای بسیار سازمان یافته و فشرده، بسته بندی شده است، این مسئله ژن را به سختی برای ماشین های رونویسی در دسترس قرار می دهد. نوکلئوزوم ها نشان دهنده اولین سطح بسته بندی DNA هستند که توسط پیچیده شدن DNA در اطراف پروتئین های هیستون تشکیل شده است. هیستون ها پروتئین های هسته ای نوکلئوزومی هستند که پشتیبانی ساختاری برای تشکیل کروماتین ایجاد می کنند. پنج

نوع از هیستون ها شناسایی شده است. نوکلئوزوم توسط هیستون های هسته، یعنی H2A، H2B، H3، و H4 تشکیل می شود، در حالی که H1 و H5 در ساختارهای کروماتین منظم تر [10] نقش دارند. بیان ژن به قابلیت دسترسی کروماتین بستگی دارد که به عنوان وسعت تعامل فیزیکی بین ماکرومولکول های هسته ای و DNA "کروماتینه شده" تعریف می شود. ساختار کروماتین ممکن است به مقدار کمی بسته بندی شود که (به آن یوکروماتین گفته می شود) یا محکم بسته بندی شده - متراکم تر (به آن هتروکروماتین گفته می شود). دسترسی کروماتین توسط اشغال و آرایش توپولوژیکی نوکلئوزوم ها، همراه با حضور فاکتورهای مختلف اتصال کروماتین، که به طور مستقیم یا غیرمستقیم به DNA متصل می شوند کنترل می شود که دسترسی DNA به ماشین های رونویسی را تعدیل می کند. پیشرفت در درک مکانیسم های مولکولی تنظیم کننده بیان ژن به ما این امکان را می دهد که اپی ژنتیک را تعریف کنیم. اپی ژنتیک به تغییرات ارثی در بیان ژن و تغییر طولانی مدت در پتانسیل رونویسی درسطح کروماتین اشاره دارد [12]. اولین شواهد توسط وادینگتون و همکاران در سال 1942 و به عنوان یک پدیده ماورای از ژنتیک تعریف شد [13]. در حال حاضر، ما می‌دانیم تنظیم بیان ژن اپی ژنتیکی ممکن است با واسطه DNA متیلاسیون، تغییرات هیستون و بازسازی کروماتین،که بدون تغییر در توالی DNA رخ می دهد انجام شود. بعلاوه مکانیسم های ذکر شده در بالا مرتبط با بازسازی مستقیم کروماتین، کنترل بیان ژن توسط RNA های غیر کدکننده تنظیمی(ncRNAs)  معمولاً بخشی از ماشین آلات اپی ژنتیک  در نظر گرفته می شوند. در این فصل به معرفی مختصر مکانیسم های ضروری اپی ژنتیک مرتبط با تغییرات مستقیم کروماتین که در ادامه مورد بحث قرار خواهند گرفت، زمینه سرنوشت سلول های بنیادی مزانشیمی و عملکرد تعدیل کننده ایمنی می پردازیم.

متیلاسیون DNA

متیلاسیون DNA یک فرآیند بیولوژیکی شامل اصلاح شیمیایی مستقیم DNA بدون تغییر توالی آن است [14]. این فرآیند توسط آنزیم های کاتالیزوری متعلق به خانواده متیل ترانسفرازها (DNMTs)، انتقال یک گروه متیل (CH3)از اس آدنوزیل متیونین( AdoMet/SAM)  به سیتوزین در توالی دی نوکلئوتیدی CpG  کنترل می شود تقریباً 70 درصد از سایت های پروموتر ژن با جزایر CpG (CGI) که مسئول شروع  رونویسی هستند مرتبط هستند[16]. آنزیم های متعارف DNMT، یعنی DNMT3a و DNMT3b، می‌توانند متیلاسیون توالی های جدید و توالی های اصلاح نشده را ایجاد کنند [17]. در همان زمان، DNMT1 انتقال گروه متیل را از والدین به رشته DNA تازه سنتز شده را در طول همانندسازیDNA حفظ می کند[18 , 19]. متیلاسیون DNA نقش مهمی در چاپ ژنومی، تنظیم بیان ژن خاص بافت، و غیرفعال شدن کروموزوم X ایفا می کند،  بنابراین، به عنوان یک مکانیسم حفظ کننده و طولانی مدت شناخته می شود [20، 21].

تغییرات هیستون ها

ساختار کروماتین متراکم است و برای آنزیم ها درگیر در فرآیندهای رونویسی به سختی قابل دسترس است. بنابراین، هیستون ها متحمل تغییرات پس از رونویسی برای کنترل دسترسی به DNA می شوند. تا امروز، چهار مکانیسم تغییرات هیستون، یعنی استیلاسیون، متیلاسیون، یوبی کوئیتیناسیون و فسفوریلاسیون به بهترین وجه شرح و از نظر عملکردی مشخص شده اند [22].استیلاسیون هیستون توسط استیل ترانسفرازها   (HATs) که گروه های استیل را از استیل کوآنزیم A به لیزین باقی مانده های N-ترمینال H3 و H4 دم منتقل می کند کنترل می شود [23، 24].در نتیجه، بار مثبت هیستون خنثی می شود که باعث کاهش تراکم کروماتین می شود و باعث شروع رونویسی ژن می شود[25]. این فرآیند ممکن است با فعال کردن هیستون داستیلازها (HDACs)، که گروه های استیل را از بقایای لیزین جدا می کنند و باعث متراکم شدن کروماتین و در دسترس نبودن آن برای ماشین رونویسی و در نتیجه سرکوب بیان ژن، معکوس شود [26، 27]. به طور مشابه، با متیلاسیون DNA، گروه های متیل می توانند به آمینو اسیدهای پروتئین هیستون توسط متیل ترانسفرازها منتقل شوند با این حال، این فرآیند مستقل از متیلاسیون DNA است. متیلاسیون هیستون ها می‌تواند فرآیندهای رونویسی را براساس تعداد تغییراتی که در منطقه متیلاسیون رخ داده است سرکوب یا فعال کنند [28]. متیلاسیون هیستون ها ممکن است در همه هیستون ها به ویژه آن هایی باقی مانده های لیزین و آرژنین را هدف قرار می دهند رخ دهد [29]. یوبی کوئیتیناسیون به اصلاح گروه آمینو اپسیلون لیزین با اتصال یک (مونوبی کوئیتینیلاسیون) یا چند مونومر یوبی کوئیتین (پلی یوبی کوئیتیناسیون) اشاره دارد.  یوبیکوئیتین یک پروتئین کوچک است که در اکثریت قریب به اتفاق بافت های انسانی یافت می شود. به طور مشابه، به فرآیندهای ذکر شده در بالا، ubiquitination در باقی مانده های لیزین از دم هیستون N ترمینال رخ می دهد. هیستون های H2A و H2B به نظر می رسد که بیشترین پروتئین یوبی کوئیتین در هسته باشند [30، 31]. با این حال، برخی گزارش ها نشان داد که H1، H3، و H4 نیز می تواند توسط اubiquitination اصلاح شوند[32]. فرآیند توسط چندین آنزیم مختلف مانند Ubiquitin C-termin Hydrolase 1 و   Ubiquitin Specific Peptidase 1 کنترل می شود [33] و ممکن است فرآیندهای رونویسی، پاسخ های آسیب DNA، نگهداری سلول های بنیادی و تمایز کنترل کنند [34]. با این حال، به نظر می رسد که مونویوبی کوئیتینیلاسیون H2A اغلب با سرکوب رونویسی ژن همراه است [35، 36]. در حالی که مونویوبی کوئیتینیلاسیون H2B اغلب با افزایش رونویسی همراه است [37-39]. برخلاف فرآیندهای ذکر شده، هیستون فسفر یلاسیون روی سرین، تیرونین و ترئونین رخ می دهد. نقش آنها درتنظیم رونویسی به طور کامل روشن نشده است، اگرچه تعداد پروتئین‌هایی که فسفر را شناسایی می کنند شناخته شده اند [40، 41]. به نظر می رسد که فسفوریلاسیون هیستون در پاسخ به آسیب DNA ایجاد می شود[42].

بازسازی کروماتین وابسته به آدنوزین تری فسفات

تغییرات کروماتین وابسته به آدنوزین تری فسفات توسط کمپلکس های بازسازی کروماتین چند زیر واحدی با استفاده از انرژی حاصل از هیدرولیز ATP انجام می شوند. این آنزیم های بازسازی کننده کروماتین وابسته به ATP براساس شباهت توالی دامنه ATPase  به ابر خانواده ی RNA/DNA helicase 2 به چهار گروه ( کرومو دومین هلیکاز DNA، ساکاروز غیر قابل تخمیر،SWI/SNF وINO80 تقسیم می‌شوند. نقش مستقیم آنها در فرآیندهای رشدی و فیزیولوژیکی به خوبی تثبیت شده است.جالب توجه است، آنها همچنین ممکن است توسط فاکتورهای رونویسی بافت خاصی به محرک های ژن و تعامل با دیگر اصلاح کننده های اپی ژنتیکی مانند HATS، HDACs و هیستون متیل ترانسفرازها به کار گرفته شوند[44].

RNA های غیر کد کننده

ncRNA ها به طور گسترده در ژنوم یوکاریوتی و برعکس RNA پیام رسان به پروتئین ترجمه نمی شود. آن ها به ncRNA های خانه دار یا تنظیمی طبقه بندی می شوند. ncRNA های خانه دار شامل RNA ریبوزومی (rRNA)، RNA انتقالی (tRNA)، کوچک RNA  هسته ای (snRNA)، RNA هسته ای کوچک (snoRNA) وRNA تلومراز هستند. ncRNA های خانه دار در فرآیند های سلولی از جمله ترجمه mRNA، ایجاد تغییرات در mRNA نابالغ، ایجاد تغییرات در RNA و سنتز تلومر نقش دارند. در مقابل، ncRNA های تنظیمی اجزای عملکردی بیان ژن در نظر گرفته می شوند، که معمولا به دو زیر کلاس، یعنی ncRNA های کوچک که شامل  microRNA, siRNA, piwiRNA, scaRNA هستند و ncRNA های بلند شامل lincRNA, circRNA, natural antisense transcript هستند. در واقع، ncRNAهای تنظیمی تقریباً  همه فرآیندهای سلولی از جمله تنظیم بیان ژن را در سطح رونویسی پس از رونویسی نقشی حیاتی دارند [46، 47]. با این حال، ncRNA ها به طور مستقیم ساختار DNA یا کروماتین تغییر نمی دهند. اگر چه آنها می توانند غیر مستقیم بر تغییرات اپی ژنتیکی مانند جذب هیستون اصلاح کننده یا تنظیم و بیان پروتئین ها و آنزیم ها تأثیر می گذارند و به طور مستقیم چشم انداز اپی ژنتیکی ژنوم را تغییر نمی دهند [48-50].

کنترل عوامل اپی ژنتیک بر تمایز سلول های بنیادی مزانکایمال

همانطور که در بالا اشاره شد، سلول های بنیادی مزانکایمال به سه رده ی سلولی آدیپوسیت، استئوسیت و کندروسیت تمایز می یابند. امروزه کاملا روشن شده است که باز برنامه ریزی عوامل اپی ژنتیکی در پاسخ به عوامل تنظیمی که سرنوست سلول های بنیادی مزانکایمال مانند فاکتور های رشد، سیتوکاین ها و متابولیت ها بیان می کند نقش بسیار مهم در تمایز دارند. در ادامه عواملی اپی ژنتیکی که تمایز سلول های بنیادی مزانکایمال را کنترل می کنند خلاصه می کنیم.

تمایز چربی

تمایز چربی‌زایی سلول‌های بنیادی مزانشیمی نیازمند تغییر چشم انداز اپی ژنتیک که امکان فعال سازی ماشین های رونویسی خاص را فراهم می کند و باعث ایجاد شکل پذیری سلولی و سلول های چربی بیشتر در سلول‌های بنیادی مزانشیمی می شود. بلوغ تمایز نسبت به سلول های چربی معمولاً یک فرآیند دو مرحله ای در نظر گرفته می شود، یعنی ایجاد رده سلولی چربی و به دنبال آن تمایز سلول های چربی است. تقویت کننده CAAT پروتئین آلفا اتصال دهنده کدگذاری توسط (CEBPA) شده است و گیرنده فعال شده توسط پراکسی زوم ُگاما کدگذاری شده توسط (PPARG) به عنوان تنظیم کننده های اصلی تمایز سلول های چربی که هر دو مرحله را کنترل می کنند شناخته می شوند. فرآیند. PPARG پس از چند ساعت القای تمایز توسط پروتئین های اتصال دهنده CCAAT تقویت کننده بتا و دلتا به پروموتر PPARG2فعال می شود[51-53]. علاوه بر این کاهش فسفوریلاسیون PPARγ به واسطه miR-143 و کاهش ویژگی دوگانه بیان پروتئین کیناز 5 فعال شده با میتوژن و متعاقبا مسدود شدن مسیر سیگنالینگ MAP2K5-ERK5 همراه است [54]. از منظر ماشین اپی ژنتیک به نظر می رسد گشایش منطقه پروموتر PPARG به فعالیت کمپلکس SWI/SNF بستگی دارد و با استیلاسیون هیستون H3، یعنی استیلاسیون نهمین لیزین  هیستون H3 همراه است[55]. فعالیت پیچیده SWI/SNF نشان داده شده است که توسط  lncRNa هایی مانند SWINGN  تنظیم می شود[56].. با این حال، تا به امروز، مشخص نیست که آیا این مکانیسم ممکن است در تنظیم تمایز چربی زایی سلول های بنیادی مزانشیمی دخیل باشد. بیان ژن CEBPA در ابتدا توسط فعالیت HDAC1 مسدود می شود، که با تجمع PPARγ از طریق تخریب پروتئازوم 26 S تنظیم می شود و اجازه بیان C/EBPα را می دهد. [57، 58]. علاوه بر این، فعالیت C/EBPα باعث افزایش بیان lncRNA TINCR می شود که به عنوان یک اسفنج برای کاهش miR-31-5p و به نوبه خود، رفع انسداد بیان بیش از حد C/EBPα عمل می کند[59]. C/EBPα بیان ژن های پایین جریان را با به کارگیری کمپلکس SWI/SNF برای منطقه ای از ژن های هدف آن پروموتر کنترل می کند [60]. سلول های تمایز نیافته باقی می مانند و دارای ویژگی فنوتیپی MSCها آن هستند. در طول مرحله تعیین، دی متیلاسیون DNA در نواحی پروموتر ژن های حیاتی برای تصمیم گیری در مورد سرنوشت سلول رخ می دهد. این فرآیند با دی متیلاسیون 4مین باقیمانده لیزین هیستون H3 همراه است. در نواحی پروموتر ژن های چربی زا مانند آدیپونکتین (apM1)، ناقل گلوکز نوع 4 (glut4)، پروتئین دامنه g-patch 1 (gdp1) و لپتین [61]. با این حال، جالب است که این علامت فعال سازی با رونویسی فعال آن ژن ها در پیش آدیپوسیت ها مرتبط نیست. به علاوه، در مرحله تمایز، رونویسی فعال مرتبط با دی متیلاسیون DNA پروموترهای آنها با دمتیلاسیون هیستون و استیلاسیون هیستون H3 به طور همزمان است [62، 63]. به نظر می رسد استیلاسیون هیستون H3 توسط پروتئین باندینگ CREB (CBP)، p300HAT و کاهش همزمان فعالیت HDAC1 و HDAC3 ، انجام می شود[64 , 65]. روند ممکن است توسط 1Sirt کنترل می شود و داستیلازها برای مهار آدیپوژنز با کاهش بیان PPARG [66]. علاوه بر این، افزایش فعالیت HDAC4-6در طی تمایز چربی سلول های بنیادی مزانشیمی تحویل شده به مغز استخوان مشاهده شد[67[. با وجود افزایش شواهد حاکی از اهمیت قابل توجه HDAC های کلاس II درتمایز چربی زایی سلول های بنیادی مزانشیمی، تأثیر فعالیت آنها تغییرات در چشم انداز اپی ژنتیکی مبهم باقی مانده است [68-70].با این حال، مشخص می شود که بیان HDAC4-6 توسط فعالیت lncRNA H19 و فعالیت miR-675 مشتق از lncRNA H19 کنترل می شود، که در طول چربی زایی کاهش می یابند [71].فرآیند تمایز منجر به بلوغ سلول های چربی و به دست آوردن مورفولوژیک و ویژگی های فنوتیپی و همچنین نمایه های بیان ژن بالغین می شود. سلول های چربی هنگامی که برنامه چربی زایی فعال می شود، سلول های بنیادی مزانشیمی توانایی خود را برای تمایز نسبت به دودمان دیگر سلول ها و بنابراین به عنوان پیش آدیپوسیت شناخته می شوند. به همین ترتیب، القاء تمایز استخوانی مرتبط با Wnt مسیر سیگنالینگ بیان PPARG را سرکوب می کند و در نتیجه، بلوک تمایز چربی از دست می دهند [72]. مسیر Wnt/β-catenin مستقیماً بیان ژن PPARG را که در مقابل، اعضای غیر متعارف مسیر Wnt مانند Wnt5a افزایش چربی زایی در مرحله اولیه تمایز مهار می کند [73].

تمایز استخوانی

بر خلاف آدیپوژنز، تمایز استخوانی به عنوان یک فرآیند سه مرحله ای مشخص می شود که با مرحله تکثیر سپس بلوغ ماتریس و کانی سازی شروع می شود. فاکتور رونویسی 2 (RUNX2)، همچنین به عنوان عامل اتصال هسته-α CBFA1 شناخته می شود  و Osterix؛ همچنین به عنوان Sp7 شناخته می شود نشان دهنده فاکتورهای رونویسی اصلی برای تمایز استخوانی هستند [74-76]. بیان آنها با افزایش فعالیت miR-27b، miR-130a همراه است که مستقیماً بیان PPARγ را هدف قرار می دهد [77]. هر دو عامل رونویسی

کنترل بیان ژن های متعدد پایین دستی که پروتئین‌هایی که برای القای پلاستیسیته سلولی و استقرار فنوتیپ  استئوبلاست ضروری هستند کد می کنند. فعال سازی RUNX2 با افزایش بیان سیگنال های hedgehog, Gli1 family zinc,patched1, Fgf1, Fgfr2 ,Fgf3, Wnt family, Tcf7, Wnt1, Wnt10b, patathyroid hormone like 1و Pthr1 تبدیل به سلول های استئوبلاست را القا می کند [78]. علاوه بر این، RUNX2 بیان ژن‌های مرتبط با استخوان  از جمله استئکلسین، کلاژن 1، استئوپونتین، سیالوپروتئین استخوانی، آلکالین فسفاتاز و گیرنده های پاراتیروئیدی را تعدیل می‌کند [79,80].

منابع

1. Friedenstein AJ, Piatetzky-Shapiro II, Petrakova KV. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J Embryol Exp Morphol. 1966;16:381–90.

2. Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, Frolova GP. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation. 1968;6:230–47.

3. Owen M. Marrow stromal stem cells. J Cell Sci Suppl. 1988;10:63–76.

4. Lopez-Santalla M, Conde C, Rodriguez-Trillo A, Garin MI. Assessment of mesenchymal stem/stromal cell-based therapy in K/BxN serum transfer-induced arthritis. Front Immunol. 2022;13:943293.

5. Steens J, Klar L, Hansel C, Slama A, Hager T, Jendrossek V, et al. The vascular nature of lung-resident mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl Med. 2021;10:128–43.

6. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8:315–7.

7. Horwitz EM, Le Blanc K, Dominici M, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini FC, et al. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2005;7:393–5.

8. Tynecka M, Moniuszko M, Eljaszewicz A. Old friends with unexploited per�spectives: current advances in mesenchymal stem cell-based therapies in asthma. Stem Cell Rev Rep. 2021;17:1323–42.

9. van Megen KM, van ‘t Wout ET, Lages Motta J, Dekker B, Nikolic T, Roep BO. Activated mesenchymal stromal cells process and present antigens regulating adaptive immunity. Front Immunol. 2019;10:694.

10. Wang S, Vogirala VK, Soman A, Berezhnoy NV, Liu ZB, Wong ASW, et al. Linker histone defines structure and self-association behaviour of the 177 bp human chromatosome. Sci Rep. 2021;11:380.

11. Klemm SL, Shipony Z, Greenleaf WJ. Chromatin accessibility and the regulatory epigenome. Nat Rev Genet. 2019;20:207–20.

12. Zhang L, Lu Q, Chang C. Epigenetics in health and disease. Adv Exp Med Biol. 2020;1253:3–55.

13. Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41:10-3.

14. Moore LD, Le T, Fan G. DNA methylation and its basic function. Neuropsycho�pharmacology. 2013;38:23–38.

15. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet. 2003;33:245–54.

16. Deaton AM, Bird A. CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev. 2011;25:1010–22.

17. Gao L, Anteneh H, Song J. Dissect the DNMT3A- and DNMT3B-mediated DNA co-methylation through a covalent complex approach. J Mol Biol. 2020;432:569–75.

18. Lee PP, Fitzpatrick DR, Beard C, Jessup HK, Lehar S, Makar KW, et al. A critical role for Dnmt1 and DNA methylation in T cell development, function, and survival. Immunity. 2001;15:763–74.

19. Tao C, Liu J, Li Z, Lai P, Zhang S, Qu J, et al. DNMT1 is a negative regulator of osteogenesis. Biol Open. 2022;11:bio058534.

20. Andergassen D, Smith ZD, Kretzmer H, Rinn JL, Meissner A. Diverse epigenetic mechanisms maintain parental imprints within the embryonic and extraembryonic lineages. Dev Cell. 2021;56:2995–3005.e4.

21. Wang C, Liu X, Gao Y, Yang L, Li C, Liu W, et al. Reprogramming of H3K9me3- dependent heterochromatin during mammalian embryo development. Nat Cell Biol. 2018;20:620–31.

22. Kimura H. Histone modifications for human epigenome analysis. J Hum Genet. 2013;58:439–45.

23. Lei I, Tian S, Gao W, Liu L, Guo Y, Tang P, et al. Acetyl-CoA production by specific metabolites promotes cardiac repair after myocardial infarction via histone acetylation. Elife. 2021;10:e60311.

24. Ray A, Khan P, Nag Chaudhuri R. Deacetylation of H4 lysine16 affects acetylation of lysine residues in histone H3 and H4 and promotes transcription of con�stitutive genes. Epigenetics. 2021;16:597–617. رده:مقاله‌های ایجاد شده توسط ایجادگر