TLR9

TLR9
معین‌کننده‌ها
نام‌های دیگر	TLR9, CD289, toll like receptor 9
شناسه‌های بیرونی	OMIM: 605474 MGI: 1932389 HomoloGene: 68126 GeneCards: TLR9
موقعیت ژن (موش)
کروموزوم	کروموزوم ۹ (موش)
پایان	106,104,082 bp
هستی‌شناسی ژن
عملکرد ملکولی	• siRNA binding; • interleukin-1 receptor binding; • transmembrane signaling receptor activity; • 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity; • protein homodimerization activity; • unmethylated CpG binding; • GO:0008329 pattern recognition receptor activity;
ترکیبات سلولی	• سیتوپلاسم; • integral component of membrane; • اندوزوم; • endoplasmic reticulum membrane; • membrane; • early phagosome; • Golgi membrane; • پوسته یاخته; • extracellular region; • basolateral plasma membrane; • apical plasma membrane; • شبکه آندوپلاسمی; • phagocytic vesicle; • endolysosome membrane; • کافنده‌تن; • endosome membrane; • GO:0016023 cytoplasmic vesicle; • extracellular space; • endolysosome;
فرایند زیستی	• positive regulation of interleukin-18 production; • positive regulation of toll-like receptor signaling pathway; • positive regulation of inflammatory response; • positive regulation of interleukin-12 production; • axonogenesis; • positive regulation of interleukin-10 production; • immune system process; • positive regulation of JUN kinase activity; • negative regulation of interleukin-6 production; • I-kappaB phosphorylation; • positive regulation of JNK cascade; • positive regulation of nitric-oxide synthase biosynthetic process; • MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway; • negative regulation of interleukin-8 production; • GO:1901313 positive regulation of gene expression; • negative regulation of ATPase-coupled calcium transmembrane transporter activity; • negative regulation of toll-like receptor signaling pathway; • defense response to bacterium; • maintenance of gastrointestinal epithelium; • positive regulation of granulocyte macrophage colony-stimulating factor production; • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity; • positive regulation of interleukin-8 production; • positive regulation of interleukin-6 production; • positive regulation of tumor necrosis factor production; • positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling; • positive regulation of chemokine production; • tumor necrosis factor production; • toll-like receptor 9 signaling pathway; • دستگاه ایمنی ذاتی; • inflammatory response; • response to molecule of bacterial origin; • negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity; • GO:0003257، GO:0010735، GO:1901228، GO:1900622، GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • GO:0072468 ورارسانی پیام; • positive regulation of interferon-beta production; • toll-like receptor signaling pathway; • phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process; • positive regulation of immunoglobulin production; • positive regulation of B cell proliferation; • regulation of toll-like receptor 9 signaling pathway; • positive regulation of MAPK cascade; • regulation of B cell differentiation; • positive regulation of B cell activation; • positive regulation of NIK/NF-kappaB signaling; • GO:0046730، GO:0046737، GO:0046738، GO:0046736 پاسخ ایمنی; • I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling; • defense response to virus;
	منابع: آمیگو / کوئیک‌گو
هم‌ساخت‌شناسی
	54106
	81897
	ENSG00000239732
	ENSMUSG00000045322
	Q9NR96
	Q9EQU3
	NM_017442 NM_138688، NM_017442
	NM_031178
	NP_059138
	NP_112455
	ویکی‌داده
مشاهده/ویرایش انسان	مشاهده/ویرایش موش

'گیرندهٔ ناقوسی‌شکل ۹ (انگلیسی: Toll-like receptor 9) که با نامِ «CD289» هم شناخته می‌شود، یک پروتئین است که در انسان توسط ژن «TLR9» کدگذاری می‌شود.^[۴]

این مولکول، یکی از اعضای خانوادهٔ گیرنده‌های ناقوسی‌شکل (TLR) و یکی از گیرنده‌های مهم در دستگاه ایمنی است که بر سطح سلول‌های دندریتیک، سلول‌های کشنده طبیعی و سایر سلول‌های پردازنده آنتی‌ژن است.^[۴] TLR9 ترجیحاً به دی‌ان‌ای باکتری‌ها و ویروس‌ها متصل شده و سبب فعال‌سازی مجموعه‌ای از سیگنال‌های سلولی می‌شود که آغازکنندهٔ پاسخ سیتوکینی التهابی هستند.^[۵]^[۶] بیماری سرطان، عفونت‌ها و آسیب بافتی همگی می‌توانند بیان و فعالیت TLR9 را تحتِ تأثیر قرار دهند.^[۶]^[۷]^[۸]^[۹]^[۱۰]

TLR9 یکی از عوامل مهم در بیماری‌های خودایمنی هستند و هم‌اکنون پژوهش‌های گسترده‌ای برای ساخت و تولید آگونیست و آنتاگونیست صناعی آن، جهت تنظیم فرایند التهاب خودایمنی در حالِ انجام است.^[۹]^[۱۱]

نقش و عملکرد ویرایش

به‌طور کلی خانوادهٔ گیرنده‌های ناقوسی‌شکل (TLR) نقش بسیار مهمی در شناسایی آنتی‌ژن‌ها و فعال‌شدنِ دستگاه ایمنی ذاتی دارند. مولکول TLR9 توسط سی‌پی‌جی اولیگودئوکسی‌نوکلئوتید غیرمتیله در دی‌ان‌ای فعال می‌شود و پس از آن، از شبکه آندوپلاسمی حرکت کرده و به دستگاه گلژی و لیزوزوم‌ها می‌رود و در آنجا با MYD88، تعامل پروتئین-پروتئین می‌کند که پروتئین اولیه در ایجاد سیگنالینگ سلولی است.^[۵]

بیان ژنی در عفونت با ویروس‌های سرطان‌زا ویرایش

بیان ژنی TLR9 در سرطان‌های گوناگون، تغییراتی دارد.^[۵] مثلاً در سرطان پستان و سرطان کلیه، بیان ژنی آن کاهش می‌یابد. در این سرطان‌ها، هرچه سطح TLR9 بالاتر باشد، عواقب سرطان بهتر خواهد بود. بالعکس در سرطان پروستات، هرچه سطح TLR9 بالاتر باشد، نتیجهٔ نهایی بدتر است. با آنکه نتایج پژوهش‌های انجام شده گاهی بسیار متفاوت از یکدیگر بوده، اما آنچه مشخص است، این است که بیان ژنی TLR9، سرعت رشد و قدرت تهاجمی سلول‌های سرطانی را در کل، افزایش می‌دهد.^[۵]

ویروس پاپیلوم انسانی، که در صورتِ عدم درمان ممکن است منجر به سرطان دهانه رحم شود،^[۵] بیانِ TLR9 را در کراتینوسیت‌ها کاهش داده و تولید اینترلوکین ۸ را مهار می‌کند.

ویروس هپاتیت بی بیانِ TLR9 را در سلول‌های دندریتیک و لنفوسیت‌های بی کاهش داده و تولید اینترلوکین ۶ و اینترفرون آلفا را متوقف می‌کند.^[۵]

اپشتین بار ویروس نیز چون سایر ویروس‌های سرطان‌زا، بیانِ TLR9 را در لنفوسیت‌های بی کاهش داده و منجر به مهار تولید اینترلوکین ۶ و فاکتور نکروز توموری آلفا می‌گردد.^[۵]

ویروس‌های خانوادهٔ پولیوما هم بیانِ TLR9 را درکراتینوسیت‌ها کم می‌کنند و اجازه نمی‌دهند اینترلوکین ۸ و اینترلوکین ۶ ساخته شوند.^[۵]

اهمیت بالینی در التهاب ویرایش

این مولکول پروتئینی در بیماری «لوپوس منتشر» و «اریتم گرهی لپروزوم» (ENL) نقش مهمی ایفا می‌کند.^[۸]^[۹] کاهش TLR9 سبب شعله‌وریِ و تشدید بیماری لوپوس شده و تعداد سلول‌های دندریتیک را کاهش می‌دهد.^[۹] TLR9 در بیماری «اریتم گرهی لپروزوم» (ENL) نقش معکوسی دارد و هرچه بالاتر باشد، بیماری شدید می‌شود.^[۸]

بیماری‌های خودایمنی تیروئیدی هم با افزایش بیان TLR9 بر روی سلول‌های تک‌هسته‌ای خون محیطی در ارتباط هستند.^[۱۱]

نقش آن در سلامتی قلب ویرایش

همان‌طور که ذکر شد، پاسخ‌های التهابی وابسته به TLR9 به واسطهٔ سی‌پی‌جی اولیگودئوکسی‌نوکلئوتید غیرمتیله موجود در دی‌ان‌ای میتوکندری‌ها فعال می‌شوند.^[۱۲]^[۱۳] گاهی این پدیده از طریق فرایندهای پیچیده‌ای ممکن است منجر به پاسخ‌های التهابی در قلب شود. پژوهش‌گران ثابت کرده‌اند که TLR9 در سلامت قلب افرادی که دچار سکته قلبی شده‌اند نقش دارد.^[۱۰]

نقش احتمالی در ایمونوتراپی ویرایش

هم‌اینک مطالعات و آزمایش‌هایی در زمینهٔ ایمونوتراپی با استفاده از تجویز یک قطعه اولیگونوکلئوتید صناعی دی‌ان‌ای که حاوی موتیف CpG باشد، در حال انجام است. از این روش در درمانِ آسم،^[۱۴] تحریک دستگاه ایمنی برای جنگ با سلول‌های سرطانی^[۱۵] و سایر عوامل بیماری‌زا و به‌عنوان ادجوان در واکسن‌ها استفاده خواهد شد.^[۱۶]

برخی از آگونیست‌های TLR9 جهت درمان سرطان‌های توپُر پیشرفته^[۱۷] و به‌ویژه ملانوما در مرحلهٔ کارآزمایی بالینی هستند.^[۱۸]^[۱۹]^[۲۰]

منابع ویرایش

↑ ^۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045322 - Ensembl, May 2017
↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑ ^۴٫۰ ^۴٫۱ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (September 2000). "Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution". European Cytokine Network. 11 (3): 362–71. PMID 11022119.
↑ ^۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ ^۵٫۶ ^۵٫۷ Martínez-Campos C, Burguete-García AI, Madrid-Marina V (February 2017). "Role of TLR9 in Oncogenic Virus-Produced Cancer". Viral Immunology. doi:10.1089/vim.2016.0103. PMID 28151089.
↑ ^۶٫۰ ^۶٫۱ Notley CA, Jordan CK, McGovern JL, Brown MA, Ehrenstein MR (February 2017). "DNA methylation governs the dynamic regulation of inflammation by apoptotic cells during efferocytosis". Scientific Reports. 7: 42204. doi:10.1038/srep42204. PMC 5294421. PMID 28169339.
↑ "Entrez Gene: TLR9 toll-like receptor 9".
↑ ^۸٫۰ ^۸٫۱ ^۸٫۲ Dias AA, Silva CO, Santos JP, Batista-Silva LR, Acosta CC, Fontes AN, Pinheiro RO, Lara FA, Machado AM, Nery JA, Sarno EN, Pereira GM, Pessolani MC (September 2016). "DNA Sensing via TLR-9 Constitutes a Major Innate Immunity Pathway Activated during Erythema Nodosum Leprosum". Journal of Immunology. 197 (5): 1905–13. doi:10.4049/jimmunol.1600042. PMID 27474073.
↑ ^۹٫۰ ^۹٫۱ ^۹٫۲ ^۹٫۳ Christensen SR, Shupe J, Nickerson K, Kashgarian M, Flavell RA, Shlomchik MJ (September 2006). "Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus". Immunity. 25 (3): 417–28. doi:10.1016/j.immuni.2006.07.013. PMID 16973389.
↑ ^۱۰٫۰ ^۱۰٫۱ Omiya S, Omori Y, Taneike M, Protti A, Yamaguchi O, Akira S, Shah AM, Nishida K, Otsu K (December 2016). "Toll-like receptor 9 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice independently of inflammation". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 311 (6): H1485–H1497. doi:10.1152/ajpheart.00481.2016. PMC 5206340. PMID 27769998.
↑ ^۱۱٫۰ ^۱۱٫۱ Peng S, Li C, Wang X, Liu X, Han C, Jin T, Liu S, Zhang X, Zhang H, He X, Xie X, Yu X, Wang C, Shan L, Fan C, Shan Z, Teng W (December 2016). "Increased Toll-Like Receptors Activity and TLR Ligands in Patients with Autoimmune Thyroid Diseases". Frontiers in Immunology. 7: 578. doi:10.3389/fimmu.2016.00578. PMC 5145898. PMID 28018345.
↑ Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, Taneike M, Takeda T, Tamai T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Nishida K, Akira S, Yamamoto A, Komuro I, Otsu K (May 2012). "Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure". Nature. 485 (7397): 251–5. doi:10.1038/nature10992. PMC 3378041. PMID 22535248.
↑ Nakayama H, Otsu K (November 2013). "Translation of hemodynamic stress to sterile inflammation in the heart". Trends in Endocrinology and Metabolism. 24 (11): 546–53. doi:10.1016/j.tem.2013.06.004. PMID 23850260.
↑ Kline JN (July 2007). "Eat dirt: CpG DNA and immunomodulation of asthma". Proceedings of the American Thoracic Society. 4 (3): 283–8. doi:10.1513/pats.200701-019AW. PMC 2647631. PMID 17607014.
↑ Thompson JA, Kuzel T, Bukowski R, Masciari F, Schmalbach T (July 2004). "Phase Ib trial of a targeted TLR9 CpG immunomodulator (CPG 7909) in advanced renal cell carcinoma (RCC)". Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 22 (14S). Archived from the original on 8 March 2012. Retrieved 11 February 2018.
↑ Klinman DM (2006). "Adjuvant activity of CpG oligodeoxynucleotides". International Reviews of Immunology. 25 (3–4): 135–54. doi:10.1080/08830180600743057. PMID 16818369.
↑ MOLOGEN AG: First patient recruited in combination study with lefitolimod and Yervoy. July 2016
↑ "Dynavax Presents Updated Data for SD-101 in Combination with KEYTRUDA(R) (pembrolizumab) Highlighting an ORR in 7 out of 7 Patients Naive to an Anti-PD-1 or Anti-PD-L1 Therapy (NASDAQ:DVAX)". investors.dynavax.com (به انگلیسی). Archived from the original on 26 February 2018. Retrieved 2017-06-06.
↑ Intratumoral IMO-2125 in combination with ipilimumab demonstrating an ORR of 44% in melanoma patients refractory to anti-PD1 therapy vs 10-13% response rate with ipilimumab monotherapy
↑ U.S. FDA Grants Fast Track Designation for Idera Pharmaceuticals’ IMO-2125 in Combination with Ipilimumab for Treatment of PD-1 Refractory Metastatic Melanoma

مشارکت‌کنندگان ویکی‌پدیا. «TLR9». در دانشنامهٔ ویکی‌پدیای انگلیسی، بازبینی‌شده در ۱۱ فوریه ۲۰۱۸.

پیوند به بیرون ویرایش

TLR9 protein, human در سرعنوان‌های موضوعی پزشکی (MeSH) در کتابخانهٔ ملی پزشکی ایالات متحدهٔ آمریکا

[refGRCm38Ensembl-1] ۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045322 - Ensembl, May 2017

[2] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[3] "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[Du_2000-4] ۴٫۰ ^۴٫۱ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (September 2000). "Three novel mammalian toll-like receptors: gene structure, expression, and evolution". European Cytokine Network. 11 (3): 362–71. PMID 11022119.

[Martínez-Campos_2017-5] ۵٫۰ ^۵٫۱ ^۵٫۲ ^۵٫۳ ^۵٫۴ ^۵٫۵ ^۵٫۶ ^۵٫۷ Martínez-Campos C, Burguete-García AI, Madrid-Marina V (February 2017). "Role of TLR9 in Oncogenic Virus-Produced Cancer". Viral Immunology. doi:10.1089/vim.2016.0103. PMID 28151089.

[Notley_2017-6] ۶٫۰ ^۶٫۱ Notley CA, Jordan CK, McGovern JL, Brown MA, Ehrenstein MR (February 2017). "DNA methylation governs the dynamic regulation of inflammation by apoptotic cells during efferocytosis". Scientific Reports. 7: 42204. doi:10.1038/srep42204. PMC 5294421. PMID 28169339.

[gene-TLR9-7] "Entrez Gene: TLR9 toll-like receptor 9".

[Dias_2016-8] ۸٫۰ ^۸٫۱ ^۸٫۲ Dias AA, Silva CO, Santos JP, Batista-Silva LR, Acosta CC, Fontes AN, Pinheiro RO, Lara FA, Machado AM, Nery JA, Sarno EN, Pereira GM, Pessolani MC (September 2016). "DNA Sensing via TLR-9 Constitutes a Major Innate Immunity Pathway Activated during Erythema Nodosum Leprosum". Journal of Immunology. 197 (5): 1905–13. doi:10.4049/jimmunol.1600042. PMID 27474073.

[Christensen_2006-9] ۹٫۰ ^۹٫۱ ^۹٫۲ ^۹٫۳ Christensen SR, Shupe J, Nickerson K, Kashgarian M, Flavell RA, Shlomchik MJ (September 2006). "Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus". Immunity. 25 (3): 417–28. doi:10.1016/j.immuni.2006.07.013. PMID 16973389.

[Omiya_2016-10] ۱۰٫۰ ^۱۰٫۱ Omiya S, Omori Y, Taneike M, Protti A, Yamaguchi O, Akira S, Shah AM, Nishida K, Otsu K (December 2016). "Toll-like receptor 9 prevents cardiac rupture after myocardial infarction in mice independently of inflammation". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 311 (6): H1485–H1497. doi:10.1152/ajpheart.00481.2016. PMC 5206340. PMID 27769998.

[Peng_2016-11] ۱۱٫۰ ^۱۱٫۱ Peng S, Li C, Wang X, Liu X, Han C, Jin T, Liu S, Zhang X, Zhang H, He X, Xie X, Yu X, Wang C, Shan L, Fan C, Shan Z, Teng W (December 2016). "Increased Toll-Like Receptors Activity and TLR Ligands in Patients with Autoimmune Thyroid Diseases". Frontiers in Immunology. 7: 578. doi:10.3389/fimmu.2016.00578. PMC 5145898. PMID 28018345.

[12] Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, Taneike M, Takeda T, Tamai T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Nishida K, Akira S, Yamamoto A, Komuro I, Otsu K (May 2012). "Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure". Nature. 485 (7397): 251–5. doi:10.1038/nature10992. PMC 3378041. PMID 22535248.

[13] Nakayama H, Otsu K (November 2013). "Translation of hemodynamic stress to sterile inflammation in the heart". Trends in Endocrinology and Metabolism. 24 (11): 546–53. doi:10.1016/j.tem.2013.06.004. PMID 23850260.

[pmid17607014-14] Kline JN (July 2007). "Eat dirt: CpG DNA and immunomodulation of asthma". Proceedings of the American Thoracic Society. 4 (3): 283–8. doi:10.1513/pats.200701-019AW. PMC 2647631. PMID 17607014.

[Thompson_2004-15] Thompson JA, Kuzel T, Bukowski R, Masciari F, Schmalbach T (July 2004). "Phase Ib trial of a targeted TLR9 CpG immunomodulator (CPG 7909) in advanced renal cell carcinoma (RCC)". Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 22 (14S). Archived from the original on 8 March 2012. Retrieved 11 February 2018.

[pmid16818369-16] Klinman DM (2006). "Adjuvant activity of CpG oligodeoxynucleotides". International Reviews of Immunology. 25 (3–4): 135–54. doi:10.1080/08830180600743057. PMID 16818369.

[17] MOLOGEN AG: First patient recruited in combination study with lefitolimod and Yervoy. July 2016

[18] "Dynavax Presents Updated Data for SD-101 in Combination with KEYTRUDA(R) (pembrolizumab) Highlighting an ORR in 7 out of 7 Patients Naive to an Anti-PD-1 or Anti-PD-L1 Therapy (NASDAQ:DVAX)". investors.dynavax.com (به انگلیسی). Archived from the original on 26 February 2018. Retrieved 2017-06-06.

[19] Intratumoral IMO-2125 in combination with ipilimumab demonstrating an ORR of 44% in melanoma patients refractory to anti-PD1 therapy vs 10-13% response rate with ipilimumab monotherapy

[20] U.S. FDA Grants Fast Track Designation for Idera Pharmaceuticals’ IMO-2125 in Combination with Ipilimumab for Treatment of PD-1 Refractory Metastatic Melanoma

[۴]

[۱]

[۲]

[۳]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]

[۹]

[۱۰]

[۱۱]

[۱۲]

[۱۳]

[۱۴]

[۱۵]

[۱۶]

[۱۷]

[۱۸]

[۱۹]

[۲۰]